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引發(fā)本輪全球猴痘疫情的猴痘病毒基因測序工作又有新進(jìn)展。在此前第一份猴痘病毒基因序列草案的基礎(chǔ)上，葡萄牙國家衛(wèi)生研究所的約翰·保羅·戈麥斯（Jo?o Paulo Gomes）博士及其同事當(dāng)?shù)貢r間5月23日在（https://virological.org）網(wǎng)站上，繼續(xù)公布了另外9份葡萄牙病患所攜帶的猴痘病毒基因組序列。
至此，全球科學(xué)家已得到了13份最新猴痘病毒基因測序結(jié)果，樣本分別來自葡萄牙、德國、比利時、美國?？茖W(xué)家們將這些結(jié)果匯總后發(fā)現(xiàn),本輪猴痘疫情暴發(fā)極有可能來自一個源頭,病毒株雖然與3年前在英國發(fā)現(xiàn)的毒株關(guān)系密切,但與其相比，出現(xiàn)了平均50個單核苷酸多樣性位點(diǎn)(SNPs)突變?？紤]到正痘病毒作為DNA病毒的變異率，這樣的變異程度超出了科學(xué)家的預(yù)期。
5月以來，罕見而不尋常的猴痘疫情在全球多個國家暴發(fā)。世衛(wèi)組織5月24日通報，目前已有19國已報告131例猴痘確診和106例疑似病例，而在本輪疫情暴發(fā)前，猴痘病例主要在非洲中部和西部地區(qū)熱帶雨林散發(fā)。5月23日，世衛(wèi)組織主要顧問大衛(wèi)·海曼(David Heymann)表示，有分析認(rèn)為歐洲此前兩場狂歡派對中大規(guī)模性行為或是本輪猴痘蔓延的主要原因。
約翰.保羅.戈麥斯介紹，最新公布的9份基因組序列檢測結(jié)果來自2022年5月15日和17日采集的9例葡萄牙患者的標(biāo)本，團(tuán)隊(duì)對患者的皮膚滲出液進(jìn)行病毒DNA采樣,而后在Illumina平臺上，通過高通量鳥槍法宏基因組測序法對病毒基因組進(jìn)行了(2 × 150 bp )的雙端測序，測序覆蓋深度從38倍到508倍不等(平均為201倍),相較于第一份樣本使用的Nanopore平臺、平均覆蓋深度約7倍，測量的精確度有了較大提高。
團(tuán)隊(duì)將新測序的基因組整合到猴痘病毒基因進(jìn)化樹中，并與美國公布的病毒基因組序列(MPXV_USA_2022_MA001)相比較,得出觀察結(jié)論稱,這次多國猴痘暴發(fā)很可能只有一個源頭，迄今為止公布的所有病毒基因序列都緊緊聚集在一個分支上。

圖一:葡萄牙約翰.保羅.戈麥斯團(tuán)隊(duì)繪制的猴痘病毒基因進(jìn)化樹

團(tuán)隊(duì)表示,通過對樣本基因組序列在病毒基因進(jìn)化樹上的定位,可以確認(rèn),本輪暴發(fā)的猴痘病毒屬于較溫和的西非分支，與2018年和2019年從尼日利亞向多個國家(英國、以色列和新加坡)輸出的猴痘病毒關(guān)系最為密切。
然而,值得擔(dān)憂的是,此次暴發(fā)的猴痘病毒基因組與2018-2019年病毒基因組相比,平均差異了50個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) (SNPs,主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的 DNA 序列多態(tài)性。它是生物可遺傳的變異中最常見的一種。)考慮到正痘病毒的預(yù)計(jì)替換率，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人們的預(yù)期。
在此之前, 英國愛丁堡大學(xué)的演化生物學(xué)家安德魯·蘭博特（AndrewRambaut）表示,“我們曾估計(jì)天花病毒（猴痘的近緣病毒，同屬正痘病毒屬）的基因組每年每個位點(diǎn)大約有1x10-5個替換，從而造成病毒平均每年1-2個核苷酸變化。這是估計(jì)的高端?！?br/>此外,該團(tuán)隊(duì)在暴發(fā)集群中發(fā)現(xiàn)了病毒基因微進(jìn)化的第一個跡象，即出現(xiàn)了7個單核苷酸變異位點(diǎn)(SNPs)，其導(dǎo)致3個后代分支(圖1)，其中一個分支涉及2個基因序列(PT0005和PT0008)的亞集群(由2個SNPs支持)。值得注意的是，這2個序列還出現(xiàn)了基因移碼缺失的情況。
“基因丟失事件在猴痘流行的中非環(huán)境中已經(jīng)被觀察到，并被假設(shè)與人與人之間的傳播有關(guān)?！奔s翰.保羅.戈麥斯說。他同時表示, 這種微進(jìn)化的情況也表明，基因組測序可能提供足夠的分辨率來跟蹤當(dāng)前疫情背景下的病毒傳播。
宿主APOBEC3編輯機(jī)制或引發(fā)病毒變異
對于最新猴痘病毒出現(xiàn)這種單核苷酸變異的原因, 目前多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為,這是由宿主體內(nèi)的APOBEC3蛋白質(zhì)編輯機(jī)制引發(fā)。
戈麥斯分析,“我們不能放棄這樣的假設(shè)，即猴痘病毒基因進(jìn)化樹上的分叉支,是由病毒宿主體內(nèi)的APOBEC3編輯機(jī)制引起的病毒進(jìn)化跳躍(導(dǎo)致病毒高度突變) ?！?br/>APOBEC3蛋白酶在人和一些哺乳動物體內(nèi)存在,能起到防御病毒的作用。其主要的抗病毒機(jī)制是它能夠在病毒單鏈DNA的復(fù)制過程中，使胞嘧啶堿基脫去氨基，變成尿嘧啶堿基，當(dāng)另一條鏈合成時，尿嘧啶堿基與腺嘌呤堿基配對，從而產(chǎn)生對病毒致死的G→A高突變現(xiàn)象。
此前,在美國一研究團(tuán)隊(duì)公布5月18日在馬塞諸塞州確診的猴痘病患攜帶病毒的基因測序數(shù)據(jù)后,安德魯·蘭博特就將美國樣本(MA001)、葡萄牙第一份樣本(PT0001)與三年前的英國樣本(UK_P3)比較,即觀察到,從2018年到2022年,病毒基因組出現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的差異具有極大的傾向性, 除了2個例外情況，所有的G → A 變異都表現(xiàn)為 GA → AA, 所有的C → T 變異都表現(xiàn)為TC → TT,這似乎都是APOBEC3編輯模式偏好的單核苷酸變異。

圖二:英國愛丁堡大學(xué)的演化生物學(xué)家安德魯·蘭博特標(biāo)記的猴痘病毒基因進(jìn)化樹

蘭博特認(rèn)為，在大多數(shù)情況下，病毒這種隨機(jī)的高度突變會造成蛋白質(zhì)功能的改變和破壞，使病毒失去活性。然而,有時APOBEC3編輯機(jī)制并不能對病毒產(chǎn)生足夠的攻擊從而使其失活，病毒會繼續(xù)復(fù)制和傳播。雖然導(dǎo)致2022年猴痘爆發(fā)的病毒株在進(jìn)化樹上分支異常長，但根據(jù)這個模型可以預(yù)測，所有或大部分突變即有可能發(fā)生在一輪復(fù)制中。
在葡萄牙戈麥斯團(tuán)隊(duì)新的測序結(jié)果公布后, 蘭博特評論說,“所有新出現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在二核苷酸環(huán)境中也都是TC→TT或GA→AA。這都支持了大多數(shù)單核苷酸突變是宿主蛋白酶編輯的結(jié)果,而不是DNA聚合酶復(fù)制錯誤的產(chǎn)物。
不過, 戈麥斯對APOBEC3編輯機(jī)制也提出了一些疑問,他認(rèn)為,以往的研究結(jié)果顯示,在APOBEC3編輯機(jī)制下,都是在基因組局部區(qū)域中,出現(xiàn)小片段的C → T和G→A傾向性變異,而不是像這里觀察到的那樣,擴(kuò)散到一個廣泛的基因組區(qū)域——長度達(dá)到了150kb。此外,考慮到APOBEC3 的作用機(jī)制,它需要在DNA處于單鏈狀態(tài)下才能對其產(chǎn)生作用。
“這令人費(fèi)解?！彼f。
對此, 蘭博特猜測，這可能是病毒基因組在進(jìn)行多次復(fù)制時,出現(xiàn)了將DNA的兩條鏈都暴露出來的情況,從而使得APOBEC3蛋白酶能夠?qū)蓷l鏈上的堿基產(chǎn)生作用。
美國圣地亞哥J.Craig Venter Institute的生物信息學(xué)博士 Anna Maria Niewiadomska則對不同宿主的APOBEC3編輯機(jī)制作出進(jìn)一步闡釋。她稱, APOBEC3編輯非常依賴于宿主物種。與嚙齒動物相比，人類擁有更多的APOBEC3蛋白酶庫(A3A、A3B、A3C、A3D、A3F、A3G和A3H)，而嚙齒動物(大多數(shù))只有一個雙結(jié)構(gòu)域A3蛋白酶。不同的蛋白酶傾向于在不同的環(huán)境中突變C，并且可能有不同的細(xì)胞定位。例如，人類A3G會優(yōu)先突變CCC > CCT中的C,而小鼠A3優(yōu)先發(fā)生突變TYC > TYT中的C。
蘭博特對此回應(yīng)說,“我不認(rèn)為目前的病毒基因組數(shù)據(jù)能讓我們區(qū)分宿主,但葡萄牙最新的基因組序列顯示病毒最新變異確實(shí)發(fā)生在人類身上，而基因進(jìn)化樹上的黃色點(diǎn)(圖二)意味著變異也曾發(fā)生在非人類動物身上。”