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全球的猴痘病例仍然以令人驚愕的速度增長(zhǎng)。截至5月31日，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球約30個(gè)國(guó)家報(bào)告了確診的猴痘病例，累計(jì)確診病例達(dá)到了558例，疑似52例，而5月30日的新增確認(rèn)病例超過(guò)了100例，為一個(gè)月以來(lái)單日最高。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月30日，尼日利亞通報(bào)了一例猴痘患者死亡病例，這是本輪猴痘疫情中通報(bào)的第一例死亡病例。
根據(jù)世衛(wèi)組織的聲明，目前許多感染者報(bào)告的癥狀“相對(duì)輕微”甚至不易發(fā)覺(jué)，這或許會(huì)導(dǎo)致本輪猴痘疫情被低估，從而阻礙為遏制疫情的努力。
與此同時(shí)，科學(xué)家們繼續(xù)通過(guò)對(duì)猴痘病毒基因組測(cè)序，將其在病毒進(jìn)化樹(shù)上定位，并對(duì)變異情況進(jìn)行分析，從而追蹤本輪猴痘病毒的傳播路徑。病毒超乎尋常的突變率是科學(xué)家們討論的集中點(diǎn)。引發(fā)本輪疫情的猴痘病毒，相較于關(guān)系最為緊密的2017—2018年在英國(guó)等地發(fā)現(xiàn)的病毒樣本，出現(xiàn)了47個(gè)單核苷酸多樣性位點(diǎn)(SNPs)的改變?？紤]到天花病毒一年平均1-2個(gè)核苷酸的變異率，猴痘病毒已經(jīng)出現(xiàn)了“超突變”的表現(xiàn)。
目前，大部分科學(xué)家認(rèn)為這樣的超級(jí)突變或由宿主體內(nèi)的APOBEC3蛋白酶編輯(一種防御病毒的機(jī)制)促成。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月30日，英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的演化生物學(xué)家安德魯·蘭博特（AndrewRambaut）在www.virological.com網(wǎng)站上公布了其團(tuán)隊(duì)最新研究成果，研究者將猴痘病毒在2017年—2022年變異情況與2017年之前的變異情況對(duì)比推斷，相較于非人類(lèi)的動(dòng)物宿主，本輪病毒的基因變異更有可能是在人體內(nèi)發(fā)生。此外研究者還推測(cè)，即猴痘病毒至少?gòu)?017年開(kāi)始，已經(jīng)持續(xù)地開(kāi)始在人群中進(jìn)行傳播。
傳播路徑仍不明，癥狀輕微或?qū)е乱咔橐?guī)模被低估
猴痘是一種由猴痘病毒(MPXV)引起的人畜共患病，被認(rèn)為是自天花根除以來(lái)人類(lèi)最重要的正痘病毒傳染病。猴痘病毒能夠通過(guò)病變體、體液、呼吸道飛沫和污染物質(zhì)從人傳播到人，通常認(rèn)為，人際之間的傳播需要長(zhǎng)時(shí)間密切接觸。猴痘的致死率約為1%-10%，兒童的死亡比例最高。在本輪疫情暴發(fā)前，猴痘病例主要在非洲中部和西部地區(qū)熱帶雨林散發(fā)，非洲之外的病例都被認(rèn)為與非洲旅行有關(guān)。
鑒于病例的激增, 世衛(wèi)組織在上周日發(fā)表的聲明中稱(chēng),“考慮到這是第一次在廣泛而不同的地理區(qū)域同時(shí)報(bào)告猴痘病例和聚集性病例，全球一級(jí)的總體公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為中等。目前病毒對(duì)公眾個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低，但可能不會(huì)一直這樣?！?br/>聲明稱(chēng),“如果猴痘病毒利用此次機(jī)會(huì)，確立自己作為人類(lèi)病原體的地位，并向幼兒和免疫低下者等疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的群體傳播，公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)變得很高?！甭暶鞑⒅赋?自從天花疫苗停止接種以來(lái), 全球人口中越來(lái)越多的人容易受到猴痘病毒的感染。
當(dāng)被問(wèn)及這次猴痘疫情是否會(huì)發(fā)展成一場(chǎng)大流行時(shí)，世衛(wèi)組織衛(wèi)生緊急規(guī)劃的猴痘技術(shù)負(fù)責(zé)人羅莎蒙德·劉易斯(Rosamund Lewis)說(shuō):“我們還不知道，但我們目前認(rèn)為不會(huì)?！钡惭a(bǔ)充說(shuō),“實(shí)際上,我們還不知道是否存在猴痘的無(wú)癥狀傳播?！?br/>這位世界衛(wèi)生組織首席猴痘專(zhuān)家也承認(rèn)，關(guān)于本輪猴痘疫情還有許多未知因素，包括病毒到底如何傳播，以及幾十年前暫停大規(guī)模天花免疫接種是否可能以某種方式加速了它的傳播。
根據(jù)目前掌握的信息，大多數(shù)已知猴痘病例主要但不完全發(fā)生在男男性行為者中，有分析認(rèn)為5月在比利時(shí)和西班牙舉行的兩場(chǎng)狂歡派對(duì)中大規(guī)模性行為或是本輪猴痘蔓延的主要原因。研究者們并沒(méi)有排除這兩次事件中出現(xiàn)了猴痘病毒的“超級(jí)傳播者”的可能。
劉易斯說(shuō)，目前還不清楚猴痘是通過(guò)性行為傳播，還是僅僅通過(guò)性行為之間的密切接觸傳播，“這種病毒是否采用了一種新的傳播方式不得而知，但可以確定的是，它繼續(xù)利用其眾所周知的傳播方式，即近距離身體接觸?！?br/>根據(jù)世衛(wèi)組織的聲明，目前許多感染者報(bào)告的癥狀“相對(duì)輕微”，主要的表現(xiàn)包括淋巴結(jié)腫大，病變主要出現(xiàn)在口腔、生殖器或肛門(mén)周?chē)?，有時(shí)幾乎很難看到。沒(méi)有更嚴(yán)重的疾病可能意味著一些受影響的人不會(huì)尋求醫(yī)療護(hù)理，這可能導(dǎo)致對(duì)疫情規(guī)模的低估，并阻礙遏制疫情的努力。劉易斯說(shuō), “這些病變可能會(huì)持續(xù)兩到四周，人們可能都看不到，但仍然可能具有傳染性。”
世衛(wèi)組織衛(wèi)生緊急項(xiàng)目新發(fā)疾病和人畜傳染病部門(mén)負(fù)責(zé)人瑪麗亞·范·克霍夫(Maria Van Kerkhove)表示，雖然世衛(wèi)組織要求各國(guó)在追蹤接觸者時(shí)尋找遺漏的病例，但報(bào)告的大多數(shù)病例都是活躍的，這意味著他們目前有癥狀。
世界衛(wèi)生組織還警告，當(dāng)受感染的人去醫(yī)院看病時(shí),不熟悉猴痘的衛(wèi)生工作者可能無(wú)法識(shí)別他們看到的是什么。報(bào)告稱(chēng),“由于引起皮疹的原因廣泛，而在這次疫情中，猴痘的臨床表現(xiàn)可能更多地是非典型的，因此僅根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)區(qū)分猴痘可能具有挑戰(zhàn)性?！?br/>從疫情的規(guī)模來(lái)看，世衛(wèi)組織表示，病毒的傳播范圍可能比目前認(rèn)識(shí)到的更大。聲明稱(chēng),“許多散發(fā)病例的突然出現(xiàn)和廣泛的地理范圍表明，廣泛的人際傳播已經(jīng)開(kāi)始，病毒可能已經(jīng)傳播了數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間而沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。”
該機(jī)構(gòu)建議，各國(guó)應(yīng)該把重點(diǎn)放在向目前風(fēng)險(xiǎn)最高的群體傳播猴痘的準(zhǔn)確信息，并阻止它們之間的進(jìn)一步傳播。世衛(wèi)組織還表示，各國(guó)應(yīng)該努力保護(hù)一線工作人員，稱(chēng)如果醫(yī)護(hù)人員不使用適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)設(shè)備，他們就有感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)。
APOBEC3宿主酶編輯機(jī)制或驅(qū)動(dòng)病毒短期進(jìn)化
當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月30日, 英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的演化生物學(xué)家安德魯·蘭博特（AndrewRambaut）在www.virological.com網(wǎng)站上發(fā)表了《APOBEC3蛋白酶編輯驅(qū)動(dòng)猴痘病毒短期進(jìn)化的初步觀察》文章，文章將2022年猴痘病毒暴發(fā)中觀察到的大量特異性突變歸因于APOBEC3宿主酶作用機(jī)制，并闡釋了這一機(jī)制作用下病毒的變異特點(diǎn)。
研究者將葡萄牙、比利時(shí)、美國(guó)、澳大利亞和德國(guó)研究團(tuán)隊(duì)獲得的2022年猴痘病例基因組，與2017-2019年從新加坡、以色列、尼日利亞和英國(guó)確診病例中采樣的病毒基因組相比較，發(fā)現(xiàn)它們位于一分支，但有47個(gè)共享的單核苷酸位點(diǎn)(SNPs)差異。
“相較于天花病毒之前估計(jì)的每年每個(gè)位點(diǎn)大約有9x10-6(95%可信區(qū)間為7.8x10-6 - 10.2x10-6)的替換，基因組中近20萬(wàn)個(gè)核苷酸，每年大約1-2個(gè)核苷酸變化。3-4年里出現(xiàn)47次替換是一個(gè)出人意料的大數(shù)字。猴痘病毒被認(rèn)為是一種人畜共患病毒，在人與人之間的傳播有限，這一進(jìn)化樹(shù)上的長(zhǎng)分支可能是病毒適應(yīng)人類(lèi)的證據(jù)。”蘭博特說(shuō)。
在47個(gè)單核苷酸多樣性位點(diǎn)中,有42個(gè)是特定類(lèi)型的，即TC→TT或GA→AA的二核苷酸變化。這種偏好性極強(qiáng)的突變是脫氨酶APOBEC3蛋白酶編輯作用的特征。APOBEC3蛋白酶在人和一些哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在，能起到防御病毒的作用。其主要的抗病毒機(jī)制是它能夠在病毒單鏈DNA的復(fù)制過(guò)程中，使胞嘧啶堿基脫去氨基，變成尿嘧啶堿基，當(dāng)另一條鏈合成時(shí)，尿嘧啶堿基與腺嘌呤堿基配對(duì)，從而產(chǎn)生對(duì)病毒致死的G→A高突變現(xiàn)象。
鑒于天花病毒的估計(jì)進(jìn)化速度，研究者稱(chēng)，這可能表明42個(gè)G→A和C→T的變化是病毒復(fù)制過(guò)程中由于宿主抗病毒防御而發(fā)生脫氨作用的結(jié)果。
研究者擁有的猴痘病毒的基因組測(cè)序樣本，包括存檔樣本和來(lái)自非人類(lèi)動(dòng)物的感染樣本，通過(guò)對(duì)樣本的比較，研究者確定了三個(gè)不同的進(jìn)化樹(shù)分支。2022年的人類(lèi)猴痘病毒屬于西非分支的一部分，在這一分支中，最古老的基因組來(lái)自1971年的尼日利亞，其余的來(lái)自2017年以來(lái)的采樣。對(duì)這些近期基因組的進(jìn)化樹(shù)分析也顯示了GA→AA和TC→TT突變的傾向，這表明APOBEC3蛋白酶編輯是這組猴痘病毒中觀察到的單核苷酸遺傳變異的主要來(lái)源。

圖一:從2017-2022年的人類(lèi)猴痘感染者采樣的猴痘基因組進(jìn)化樹(shù)，以及1971年尼日利亞暴發(fā)的外群序列。每個(gè)分支上的SNP都用圓圈表示，圓圈的顏色由APOBEC3編輯的TC→TT(藍(lán)色)和GA→AA(橙色)，是否為非目標(biāo)C→T或G→a突變(藍(lán)綠色)，或其他SNP類(lèi)型(灰色)著色。

研究者在這篇文章中重點(diǎn)回答了三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。首先，在出現(xiàn)在人類(lèi)有限的傳播鏈中之前，這種假定的APOBEC3編輯是否發(fā)生在非人類(lèi)動(dòng)物宿主中?
有研究表明，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的單一APOBEC3蛋白酶表現(xiàn)出對(duì)5'TYC的偏好，例如，人類(lèi)APOBEC3蛋白酶會(huì)優(yōu)先突變CCC > CCT中的C,而小鼠APOBEC3蛋白酶優(yōu)先發(fā)生突變TYC > TYT中的C。但蘭博特等人發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)猴痘病毒進(jìn)化樹(shù)中142個(gè)APOBEC3取代假設(shè)中，只有46個(gè)出現(xiàn)了這種情況。
論文進(jìn)一步表示, 如果基因進(jìn)化樹(shù)上顯示APOBEC3蛋白酶編輯是人類(lèi)，而不是非人類(lèi)動(dòng)物編輯復(fù)制的特征，那么預(yù)計(jì)在2017年疫情暴發(fā)前將看不到它存在的證據(jù)。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究者選擇了1970年利比里亞的一個(gè)較遠(yuǎn)的外系病毒分支樣本，將2017年猴痘病毒基因組與其比較，發(fā)現(xiàn)了28個(gè)突變。這個(gè)分支上的突變沒(méi)有表現(xiàn)出如此強(qiáng)的偏向信號(hào)，28個(gè)單核苷酸多樣性位點(diǎn)中只有10個(gè)匹配APOBEC3編輯的特征。因此，研究者認(rèn)為，目前研究者看到的病毒基因組在2017年以后的變異模式是其在人體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制的暗示。這些變化發(fā)生在2017年和2018年之間，此后又出現(xiàn)在2022年的病毒樣本中，這意味著病毒至少在2017年以來(lái)有著持續(xù)的人際傳播。符合APOBEC3特征的10個(gè)突變可能代表了2017年病例之前的一段額外的人際傳播時(shí)期。考慮到該分支的APOBEC3型突變比2017年至2018年期間的APOBEC3型突變要少，這不太可能代表一個(gè)很長(zhǎng)的時(shí)期。
其次，APOBEC3蛋白酶編輯機(jī)制是否推動(dòng)了人類(lèi)猴痘病毒的進(jìn)化?
APOBEC3蛋白酶的正常作用是防御病毒。它能夠在病毒整個(gè)基因組的任意位置誘導(dǎo)單核苷酸出現(xiàn)G→A、C→T的突變，這可能使病毒產(chǎn)生足夠的有害變化從而失活。
在雙鏈DNA病毒中，APOBEC3蛋白酶在病毒基因組被復(fù)制和單鏈暴露時(shí)發(fā)揮作用。在病毒重復(fù)的復(fù)制過(guò)程中，任意一條鏈都可以打開(kāi)，被APOBEC3蛋白酶脫氨，導(dǎo)致正鏈上C→T和G→A的變化。因此，被APOBEC3蛋白酶廣泛突變的病毒基因組很可能無(wú)法存活，也不會(huì)進(jìn)一步傳播。但偶爾，一個(gè)被APOBEC3蛋白酶編輯的基因組可能仍然存活并被傳播。猴痘病毒能夠在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行的大量基因組復(fù)制可能意味著其大多數(shù)基因組不受APOBEC3編輯作用的影響。
此外,研究者提出了一個(gè)假設(shè)，即目前觀察到的APOBEC3突變，是自然選擇消除了那些會(huì)讓病毒付出重大適應(yīng)度代價(jià)的突變、殘留下來(lái)的對(duì)病毒危害最小的突變。
對(duì)此,他們考慮了2018年基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的所有GA和TC二核苷酸位點(diǎn)，這些位點(diǎn)可能是APOBEC3編輯的目標(biāo)，進(jìn)而研究了這些位點(diǎn)的突變會(huì)產(chǎn)生什么影響。在21,230個(gè)這樣的二核苷酸位點(diǎn)中，69.3%(14,707)會(huì)發(fā)生氨基酸替換，24.7%(5253)會(huì)生成同義氨基酸，6.0%(1270)會(huì)產(chǎn)生停止密碼子。對(duì)于2022年的基因組，在這些二核苷酸發(fā)生的40個(gè)突變中，60%(24)會(huì)產(chǎn)生氨基酸替換，40%(16)是同義突變(另外2個(gè)APOBEC3突變位于非編碼區(qū)域)。在期望值為0.247的二項(xiàng)分布下，研究者得到16個(gè)或更少的同義突變的概率為P=0.024。這在一定程度上證明了研究者的假設(shè)。
最后，更長(zhǎng)的進(jìn)化樹(shù)分支代表病毒更適應(yīng)人類(lèi)嗎?
研究者認(rèn)為，APOBEC3能夠提供的基因突變受到了嚴(yán)格的限制，因?yàn)樽匀贿x擇可以在這些變異上發(fā)揮作用，APOBEC3編輯所能誘導(dǎo)的氨基酸變化也有限，只有13種不同的氨基酸替換是可能的，而這種替換不可逆。這意味著，病毒通過(guò)APOBEC3編輯可以獲得有利的突變機(jī)會(huì)相對(duì)較小。
在對(duì)大多數(shù)APOBEC3編輯的研究中發(fā)現(xiàn)，由這種機(jī)制誘導(dǎo)的突變是聚集和頻繁的。對(duì)2022年的猴痘病毒基因組集群的觀察發(fā)現(xiàn)，突變通常出現(xiàn)在整個(gè)基因組的區(qū)間內(nèi),這或許表現(xiàn)了多個(gè)集群中APOBEC3編輯對(duì)病毒的有限影響，但這些突變不會(huì)完全獨(dú)立地發(fā)生。
研究者們最后表示，盡管猴痘病毒目前在面對(duì)人類(lèi)的病毒防御機(jī)制顯示出了極強(qiáng)的能力,但APOBEC3編輯的持續(xù)壓力，可能意味著對(duì)病毒中度有害的突變可能會(huì)積累，這可能由病毒遺傳時(shí)的多樣性瓶頸導(dǎo)致的遺傳漂移造成。這些突變的方向性，將與其它突變過(guò)程一起不可逆轉(zhuǎn)地積累降低適應(yīng)性的突變，并降低這些突變發(fā)生的速度。事實(shí)上，在葡萄牙團(tuán)隊(duì)采樣的8個(gè)基因組中觀察到額外的APOBEC3型突變，其中2個(gè)由兩個(gè)基因組共享，就表明這些突變正在持續(xù)傳播。
對(duì)這一研究，葡萄牙國(guó)家衛(wèi)生研究所的約翰.保羅.戈麥斯（Jo?o Paulo Gomes）在北京時(shí)間5月31日晚間發(fā)表評(píng)價(jià)說(shuō)，我們目前對(duì)于猴痘病毒的另外宿主——嚙齒動(dòng)物的基因組多樣性知之甚少，也不太了解病毒對(duì)宿主的潛在限制。關(guān)于APOBEC3編輯機(jī)制在嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)動(dòng)物中的研究也不夠多。因此,對(duì)于變異毒株的另外一種解釋是，它們也可能是由不同嚙齒動(dòng)物攜帶病毒的單一溢出導(dǎo)致。