斯坦福、耶魯研究：新冠感染輕癥仍可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和髓鞘失調(diào)

更新時(shí)間：2022-06-15 08:45:53作者：未知

隨著全球至少5億人感染新冠，隨之而來(lái)的“長(zhǎng)新冠”（Long Covid）成為了另一場(chǎng)大流行。美國(guó)疾控中心（CDC）對(duì)“長(zhǎng)新冠”的定義為：人們?cè)谑状胃腥拘鹿诓《竞笏闹芑蚋L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，可能出現(xiàn)的各種新的、復(fù)發(fā)的或持續(xù)的健康問(wèn)題。
“長(zhǎng)新冠”患者經(jīng)常提及的是揮之不去的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。來(lái)自美國(guó)頂尖高校斯坦福大學(xué)、耶魯大學(xué)等團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，“長(zhǎng)新冠”患者的這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀類似于癌癥治療中出現(xiàn)的認(rèn)知障礙（“化療腦”）。而新冠感染后的腦白質(zhì)中的小膠質(zhì)反應(yīng)性和隨之而來(lái)的神經(jīng)失調(diào)是該綜合征的核心。
研究聚焦呼吸道感染SARS-CoV-2后的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)，并在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)了腦白質(zhì)選擇性小膠質(zhì)反應(yīng)性。在小鼠出現(xiàn)輕度呼吸道COVID之后，其海馬神經(jīng)發(fā)生持續(xù)受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少和髓鞘丟失以及CSF細(xì)胞因子/趨化因子（包括CCL11）升高顯著。研究發(fā)現(xiàn)，全身性CCL11能導(dǎo)致海馬體的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和神經(jīng)發(fā)生受損。同樣，感染新冠病毒后具有持久認(rèn)知癥狀的人類體內(nèi)也表現(xiàn)出升高的CCL11水平。
該研究還發(fā)現(xiàn)，與SARS-CoV-2相比，小鼠輕度呼吸道流感在早期時(shí)間點(diǎn)同樣引起類似的白質(zhì)選擇性小膠質(zhì)反應(yīng)性，少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，神經(jīng)發(fā)生受損和CCL11升高的模式，但流感康復(fù)后僅CCL11和海馬病理升高持續(xù)存在。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了癌癥治療和呼吸道SARS-CoV-2感染后的類似神經(jīng)病理學(xué)，這意味著即使是新冠感染輕癥同樣能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。
前述研究的通訊作者為美國(guó)神經(jīng)領(lǐng)域和免疫領(lǐng)域的大咖：加州斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系教授Michelle Monje、耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)系教授Akiko Iwasaki。研究機(jī)構(gòu)還包括紐約大學(xué)、美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等。研究于當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月12日刊登于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊CELL。
根據(jù)此前的研究，持續(xù)的認(rèn)知障礙影響了大約四分之一的新冠感染者。雖然需要入院治療的新冠感染者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的概率更大，但即使是那些在急性感染期癥狀輕微的人也可能經(jīng)歷持久的認(rèn)知功能障礙，俗稱“COVID-fog”（新冠腦霧），這種與COVID相關(guān)的認(rèn)知障礙綜合征的特征是注意力、信息處理速度、記憶力和執(zhí)行功能受損。
最新的研究顯示，隨著焦慮、抑郁、睡眠障礙和疲勞率的增加，這種認(rèn)知障礙綜合征大大提升了“長(zhǎng)新冠”的發(fā)病率，并且讓感染者難以恢復(fù)到之前的職業(yè)水平。鑒于全球SARS-CoV-2感染的規(guī)模，這種持續(xù)性認(rèn)知障礙綜合征已經(jīng)成為了一場(chǎng)重大的公共衛(wèi)生危機(jī)。新冠感染者經(jīng)常經(jīng)歷的認(rèn)知癥狀綜合征與癌癥治療相關(guān)認(rèn)知障礙綜合征相似，通常被稱為“化療腦”。
神經(jīng)炎癥是癌癥治療相關(guān)認(rèn)知障礙病理生理學(xué)的核心，這提示新冠感染可能也有存在相似的病理生理學(xué)機(jī)制。而輕度COVID的炎癥反應(yīng)也可能誘發(fā)神經(jīng)毒性細(xì)胞因子/趨化因子的升高，這是白質(zhì)小膠質(zhì)反應(yīng)性的一種模式，以及隨之而來(lái)的形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞和海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的失調(diào)。

研究重要發(fā)現(xiàn)：
? 呼吸系統(tǒng)感染新冠病毒能誘發(fā)腦脊液細(xì)胞因子升高和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性
? CCL11因子能激活海馬體的小膠質(zhì)細(xì)胞并損害神經(jīng)發(fā)生
? 呼吸道感染新冠病毒會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘軸突持續(xù)丟失
? 呼吸道感染流感病毒能引起類似反應(yīng)，但持續(xù)時(shí)間較短
重要知識(shí)點(diǎn)：
少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte）：分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。比星狀膠質(zhì)細(xì)胞小，其胞突短而少，細(xì)胞核呈圓形，小而致密，電鏡下胞質(zhì)電子密度高，主要含線粒體、核蛋白體和微管。在灰質(zhì)，少突膠質(zhì)細(xì)胞主要位于核周體附近；在白質(zhì)，它們并排存在于有髓神經(jīng)纖維之間，并構(gòu)成髓鞘。組織培養(yǎng)中可見(jiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活躍。
少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突、形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)、協(xié)助生物電信號(hào)的跳躍式高效傳遞并維持和保護(hù)神經(jīng)元的正常功能。其異常不僅會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，還會(huì)引起神經(jīng)元損傷或精神類疾病，甚至可以引發(fā)腦腫瘤。
CCL11：趨化因子配體11，也稱為嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子 (Eotaxin)，是CC趨化因子家族中的小分子量細(xì)胞因子。其能通過(guò)誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化性進(jìn)行選擇性招募，因此參與變態(tài)反應(yīng)。CCL11在人和小鼠血漿中的表達(dá)升高與其衰老有關(guān)。
海馬體：大腦中的一個(gè)關(guān)鍵記憶中心，與短期記憶形成相關(guān)，通常是年齡相關(guān)認(rèn)知衰退研究的焦點(diǎn)。
髓鞘：是包裹在神經(jīng)細(xì)胞軸突外面的一層膜，其作用是絕緣，類似于電線皮，防止神經(jīng)電沖動(dòng)從神經(jīng)元軸突傳遞至另一神經(jīng)元軸突，避免干擾。
腦白質(zhì)：是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的地方，由于其區(qū)域比細(xì)胞體聚集的大腦表層顏色淺，故名腦白質(zhì)。
研究者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明，即使是SARS-CoV-2的輕度呼吸道感染也會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)炎癥變化，從而導(dǎo)致對(duì)健康認(rèn)知功能重要的神經(jīng)細(xì)胞類型的失調(diào)。這種神經(jīng)炎癥變化，特別是白質(zhì)選擇性/富集性小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，海馬神經(jīng)發(fā)生受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系失調(diào)和其他疾病背景下的髓鞘喪失有關(guān)。
研究詳細(xì)內(nèi)容
各種免疫刺激誘導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)，這些反應(yīng)差異性地涉及免疫細(xì)胞的特定亞群，并在全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中誘導(dǎo)疾病特異性細(xì)胞因子和趨化因子譜。在SARS-CoV-2和H1N1流感呼吸道感染的小鼠模型中觀察到的神經(jīng)炎癥特征的差異強(qiáng)調(diào)了這一原理。SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)廣泛的炎癥反應(yīng) - 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其他呼吸道病毒感染的典型1型免疫反應(yīng)。同樣，研究者在這里發(fā)現(xiàn)，即使是輕度呼吸道COVID也可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和趨化因子的顯著升高，以及皮質(zhì)下和海馬區(qū)域白質(zhì)小膠質(zhì)的持久反應(yīng)性。相比之下，H1N1流感引起部分重疊但又不同的腦脊液細(xì)胞因子/趨化因子譜和更受限制的持續(xù)性細(xì)胞變化模式。
全身炎癥誘發(fā)的神經(jīng)炎癥、隨之而來(lái)的神經(jīng)膠質(zhì)失調(diào)和神經(jīng)功能受損是超過(guò)了COVID通常的癥狀。其他病毒綜合征如流感也可引起小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子水平升高，并損害認(rèn)知功能，即使在沒(méi)有神經(jīng)侵入的情況下。然而，本研究中觀察到的SARS-CoV-2急性感染期后少突膠質(zhì)細(xì)胞缺陷比H1N1流感更持久，并且與甲氨蝶呤化療后的持久變化更一致。研究者表示，一般來(lái)說(shuō)，從危重中恢復(fù)的新冠感染者經(jīng)歷長(zhǎng)期認(rèn)知障礙的發(fā)生率更高，而持續(xù)的認(rèn)知障礙也是重癥監(jiān)護(hù)后綜合征。SARS-CoV-2的特殊免疫原性和這里觀察到的神經(jīng)炎癥變化的持續(xù)存在，考慮到全球這次大流行期間感染人群的規(guī)模，這導(dǎo)致了與COVID相關(guān)的持久認(rèn)知障礙危機(jī)。
在呼吸道感染SARS-CoV-2或H1N1流感的小鼠中都發(fā)現(xiàn)了CCL11水平升高。在新冠感染后有認(rèn)知癥狀的人類中發(fā)現(xiàn)的CCL11水平升高，這可導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生不足，并誘導(dǎo)海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性。但這一發(fā)現(xiàn)意味著海馬體特別容易受到呼吸道感染的神經(jīng)炎癥影響，這與最近關(guān)于COVID幸存者邊緣神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)變化的報(bào)告一致：CCL11的這種區(qū)域/回路特異性作用突出了不同的細(xì)胞因子/趨化因子譜對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)施加疾病特異性作用的潛力，從而引起某些認(rèn)知或神經(jīng)精神癥狀的不同患病率。
與認(rèn)知障礙的“新冠腦霧”和“化療腦”綜合征的臨床相似性一致，這里的發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了許多病理生理學(xué)上的相似性，包括髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞的消耗和髓鞘丟失。髓鞘調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的速度，為軸突提供代謝支持，并表現(xiàn)出適應(yīng)性可塑性；即使髓鞘形成的微小變化也會(huì)對(duì)神經(jīng)回路動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。皮質(zhì)下白質(zhì)小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞反應(yīng)性以及相關(guān)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘軸突的喪失在SARS-CoV-2呼吸道感染和甲氨蝶呤化療相關(guān)認(rèn)知障礙的小鼠模型中是相似的。研究者表示，雖然甲氨蝶呤直接刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性，但介導(dǎo)呼吸道感染誘導(dǎo)皮質(zhì)下白質(zhì)小膠質(zhì)反應(yīng)性的機(jī)制仍有待完全闡明，并且可能涉及細(xì)胞因子/趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制或細(xì)胞神經(jīng)免疫相互作用，需要進(jìn)一步研究。
除了由相對(duì)輕微的急性呼吸道感染和隨之而來(lái)的神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)病理學(xué)變化外，更嚴(yán)重的COVID還可能導(dǎo)致額外的神經(jīng)病理學(xué)后果。這些包括微血管血栓、神經(jīng)元丟失、皮質(zhì)炎癥，甚至在某些情況下直接的腦部感染。因此，SARS-CoV-2感染的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥被證明是常見(jiàn)的，而且會(huì)使人衰弱的。雖然這里描述的炎癥誘導(dǎo)的多細(xì)胞失調(diào)可能通過(guò)治療干預(yù)措施逆轉(zhuǎn)，但這些更嚴(yán)重的COVID并發(fā)癥（如中風(fēng)）可能會(huì)對(duì)大腦造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。
附：重要圖表