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　　雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)說(shuō)明書

　　請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

　　【藥品名稱】

　　通用名：雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)商品名：馨可寧?(Cecolin?)

　　英文名：RecombinantHumanPapillomavirusBivalent(Types16,18)Vaccine(Escherichia

　　漢語(yǔ)拼音：ShuangjiaRenRutouliuBingduYimiao(Dachangganjun)

　　【成分和性狀】

　　本品系由大腸桿菌表達(dá)的重組人乳頭瘤病毒(HumanPapillomavirus，HPV)16和18

　　型的L1結(jié)構(gòu)蛋白經(jīng)純化、重組裝成病毒樣顆粒(VLP)，加入鋁佐劑制成。

　　活性成分：

　　每劑量(0.5ml)含：

　　重組人乳頭瘤病毒16型L1蛋白40μg

　　重組人乳頭瘤病毒18型L1蛋白20μg

　　輔料：

　　氫氧化鋁佐劑、氯化鈉、二水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、聚山梨酯80、注射用水。

　　本品不含防腐劑和抗生素。

　　性狀：

　　0.5ml注射用混懸液，裝于西林瓶中。

　　本品靜置時(shí)可分層形成為無(wú)色上清液和白色沉淀，搖勻后呈混懸液。

　　【接種對(duì)象】

　　本品適用于9-45歲女性。

　　目前尚未證實(shí)本品對(duì)已感染疫苗所含HPV型別病毒的人群有預(yù)防疾病的效果。隨著年齡增長(zhǎng)暴露于HPV的風(fēng)險(xiǎn)升高，特別是隨著性生活開(kāi)始后暴露于HPV的風(fēng)險(xiǎn)更

　　為顯著，因此建議盡早接種本品。因此在9-45歲年齡范圍的低齡人群接種本品的獲益會(huì)提高。

　　【作用和用途】

　　本品適用于預(yù)防因高危型人乳頭瘤病毒(HPV)16、18型所致下列疾病(詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)：

　　·宮頸癌

　　·2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2/3)和原位腺癌(AIS)

　　·1級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN1)以及HPV16型、18型引起的持續(xù)感染。

　　【規(guī)格】

　　每瓶0.5ml(西林瓶)，每1次人用劑量為0.5ml(含rHPV16蛋白40μg，rHPV18蛋白20μg)。

　　【免疫程序和劑量】

　　1.本品推薦于0、1和6月分別接種1劑次，共接種3劑，每劑0.5ml。

　　根據(jù)本品臨床試驗(yàn)結(jié)果，第2劑可在第1劑之后的1~2月內(nèi)接種，第3劑可在第1劑后的第5~8月內(nèi)接種。

　　2.根據(jù)本品臨床試驗(yàn)結(jié)果(詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)并參考2017年WHO《HPV疫苗立場(chǎng)文件》推薦，對(duì)9-14歲女性也可以選擇采用0、6月分別接種1劑次(間隔不小于5個(gè)月)的免疫程序，每劑0.5ml。

　　3.目前尚未確定本品是否需要加強(qiáng)免疫。

　　接種說(shuō)明：

　　l本品肌內(nèi)注射，首選接種部位為上臂三角肌。尚無(wú)本品皮下接種的臨床研究數(shù)據(jù);禁止進(jìn)行血管內(nèi)或皮內(nèi)注射。

　　l本品使用前應(yīng)充分搖勻，搖勻后為白色均質(zhì)混懸液。

　　l每名接種者必須使用單獨(dú)的無(wú)菌注射器和針頭。

　　l自冷藏容器中取出本品后，應(yīng)盡快接種。

　　本品西林瓶有裂紋、標(biāo)簽不清或失效者、疫苗外觀出現(xiàn)異常者均不得使用。

　　【不良反應(yīng)】

　　按照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦的發(fā)生率表示：十分常見(jiàn)(≥10%)，常見(jiàn)(1~10%，含1%)，偶見(jiàn)(0.1~1%，含0.1%)，罕見(jiàn)(0.01~0.1%，含0.01%)，十分罕見(jiàn)(<0.01%)，對(duì)本品不良反應(yīng)進(jìn)行如下描述：

　　(1)本品臨床試驗(yàn)

　　匯總本品中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的Ⅱ期、Ⅲ期和橋接研究共3個(gè)臨床試驗(yàn)，共有4316名18-45

　　歲和754名9-17歲女性受試者接種本品。觀察并記錄受試者接種本品后在現(xiàn)場(chǎng)30分鐘的即時(shí)反應(yīng);收集每劑次接種后30天內(nèi)不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況，以及觀察期內(nèi)(66個(gè)月)的全部嚴(yán)重不良事件。觀察到下列征集性和非征集性不良反應(yīng)：

　　全身不良反應(yīng)

　　十分常見(jiàn)：發(fā)熱(≥37.1℃)。

　　常見(jiàn)：頭痛、乏力、咳嗽、肌肉痛、惡心、腹瀉、頭暈、嘔吐。偶見(jiàn)：超敏反應(yīng)、過(guò)敏性皮炎、皮疹、眩暈、瘙癢癥。

　　局部不良反應(yīng)

　　十分常見(jiàn)：注射部位疼痛。

　　常見(jiàn)：注射部位瘙癢、硬結(jié)、腫脹、紅斑。偶見(jiàn)：注射部位皮疹、不適。

　　以上大部分不良反應(yīng)程度為輕至中度。

　　(2)同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗(yàn)

　　除上述不良反應(yīng)外，在同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗(yàn)中還觀察到如下全身不良反應(yīng)：腹痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、肌肉骨骼痛、頸痛、四肢痛、腋窩疼痛、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、玫瑰糠疹、眼瞼水腫、上呼吸道感染、呼吸困難、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀、鼻咽炎、鼻充血、口咽痛、胃腸炎、消化不良、偏頭痛、萎靡、嗜睡、暈厥、嗜睡、子宮不規(guī)律出血、痛經(jīng)、咳嗽、多汗。局部不良反應(yīng)有注射部位淤青、出血、血腫、過(guò)敏、丘疹、感覺(jué)異常、疤痕。

　　(3)同類產(chǎn)品上市后監(jiān)測(cè)

　　除上述安全性信息外，參考境內(nèi)外同類產(chǎn)品上市后監(jiān)測(cè)，還獲得以下安全性數(shù)據(jù)(此數(shù)據(jù)是由不確定的人群自愿報(bào)告，并不能準(zhǔn)確地評(píng)估其發(fā)生率或確定與使用疫苗有關(guān))：

　　免疫系統(tǒng)：原發(fā)性血小板減少性紫癜、支氣管痙攣、血管性水腫。

　　神經(jīng)系統(tǒng)：暈厥或血管迷走神經(jīng)反應(yīng)(有時(shí)還伴有強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)(發(fā)生在接種后數(shù)天至2周左右，有可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病或意識(shí)障礙)、格林巴利綜合征(表現(xiàn)為諸如從肢體遠(yuǎn)端開(kāi)始的弛緩性麻痹、腱反射下降或消失)。

　　感染和傳染：蜂窩組織炎。

　　其它：受種者可能會(huì)出現(xiàn)不局限于注射部位的劇痛(如肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和皮膚痛)、麻木、無(wú)力感等并且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，但發(fā)生機(jī)制尚未明確。

　　【禁忌】

　　1.對(duì)本品中任一活性成分或輔料嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者。

　　2.注射本品后有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者，不應(yīng)再次接種本品。

　　【注意事項(xiàng)】

　　1.疫苗接種不能取代常規(guī)宮頸癌篩查，也不能取代預(yù)防HPV感染和性傳播疾病的其他措施。因此，按照衛(wèi)生行政相關(guān)部門建議常規(guī)進(jìn)行宮頸癌篩查仍然極為重要。

　　2.接種本品前醫(yī)療人員應(yīng)詢問(wèn)和審閱受種者的病史(尤其是既往接種史和先前是否發(fā)生過(guò)與疫苗接種有關(guān)的不良反應(yīng))并進(jìn)行臨床檢查，評(píng)估接種本品的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。本品不推薦用于該說(shuō)明書【接種對(duì)象】以外人群。

　　3.與其他注射用疫苗一樣，需準(zhǔn)備適當(dāng)?shù)尼t(yī)療應(yīng)急處理措施和監(jiān)測(cè)手段，以保證在接種本品后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)者能夠及時(shí)得到處置。

　　4.暈厥反應(yīng)：任何一劑疫苗接種后可能會(huì)出現(xiàn)暈厥(昏厥)，導(dǎo)致跌倒并受傷，尤其是在青少年及年輕成人中。因此，建議接種本品后按接種規(guī)范要求現(xiàn)場(chǎng)留觀至少30分鐘。

　　據(jù)報(bào)道，國(guó)外接種同類疫苗后可能會(huì)出現(xiàn)與強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和其他癲癇樣發(fā)作有關(guān)的暈厥。強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作有關(guān)的暈厥通常為一過(guò)性，保持仰臥體位或頭低腳高體位，待腦灌注恢復(fù)后癥狀自行消失。部分受種者可能在接種前/后出現(xiàn)心因性反應(yīng)，需采取措施以避免暈厥造成的傷害。

　　5.與其他疫苗一樣，在受種者患有急性嚴(yán)重發(fā)熱疾病時(shí)應(yīng)推遲接種本品。若當(dāng)前或近期有發(fā)熱癥狀，是否推遲疫苗接種主要取決于癥狀的嚴(yán)重性及其病因。僅有低熱和輕度的上呼吸道感染并非接種的絕對(duì)禁忌。

　　6.受種者為血小板減少癥患者或者任何凝血功能紊亂患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。

　　7.與任何其他疫苗一樣，接種本品可能無(wú)法確保對(duì)所有接種者均產(chǎn)生保護(hù)作用。

　　8.本品僅用于預(yù)防用途，不適用于治療已經(jīng)發(fā)生的HPV相關(guān)病變，也不能防止病變的進(jìn)展。

　　9.本品不能預(yù)防所有高危型HPV感染所致病變。尚未證實(shí)本品能預(yù)防疫苗所含型別以外的其他HPV感染導(dǎo)致的病變以及非HPV引起的疾病。

　　10.本品尚無(wú)在免疫系統(tǒng)受損者(例如使用免疫抑制劑)中使用的數(shù)據(jù)。與其他疫苗一樣，免疫力低下人群接種本品可能無(wú)法誘導(dǎo)充分的免疫應(yīng)答。

　　11.目前尚未完全確定本品的最長(zhǎng)保護(hù)期。在本品Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)病理高度病變

　　(CIN2/3和AIS等)的保護(hù)效力平均隨訪66月(中位時(shí)間：68.7月)，中和抗體持久性研究平均隨訪66月(中位時(shí)間：69.4月)，具體結(jié)果詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠:

　　1.目前尚未進(jìn)行獨(dú)立研究系統(tǒng)評(píng)估本品對(duì)妊娠期婦女的影響。在臨床試驗(yàn)期間的極為有限數(shù)據(jù)(8例)顯示妊娠期意外接種本品并未發(fā)生妊娠結(jié)局和新生兒健康狀況的異常，也未發(fā)現(xiàn)接種本品后對(duì)妊娠率、妊娠結(jié)局和新生兒健康狀況的不良影響。但這些數(shù)據(jù)尚不足以判斷妊娠婦女接種本品后是否導(dǎo)致發(fā)生不良妊娠(包括自然流產(chǎn))的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)接種本品對(duì)生殖、妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育造成直接或間接的不良影響。

　　3.妊娠期間應(yīng)避免接種本品。若女性已經(jīng)或準(zhǔn)備妊娠，建議推遲或中斷接種程序，妊娠期結(jié)束后再進(jìn)行接種。

　　哺乳期婦女:

　　本品尚無(wú)相關(guān)研究數(shù)據(jù)。由于許多藥物可經(jīng)母乳分泌，因此，哺乳期婦女應(yīng)慎用。

　　【藥物相互作用】

　　1.由于國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)行本品與其他疫苗聯(lián)合接種的臨床試驗(yàn)，目前尚無(wú)本品與其他疫苗同時(shí)接種的研究數(shù)據(jù)。

　　2.接種本品前三個(gè)月內(nèi)避免使用免疫球蛋白或血液制品。

　　3.尚無(wú)臨床證據(jù)顯示使用激素類避孕藥是否會(huì)影響本品的預(yù)防效果。

　　4.與其他疫苗一樣，免疫力低下人群接種本品可能無(wú)法誘導(dǎo)充分的免疫應(yīng)答。與免疫抑制藥物同時(shí)使用可能不會(huì)產(chǎn)生最佳的主動(dòng)免疫應(yīng)答。

　　5.目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持本品與其他HPV疫苗互換使用。

　　6.由于缺乏配伍禁忌研究，本品禁止與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合注射。

　　【臨床試驗(yàn)】

　　中國(guó)境內(nèi)已完成本品的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)(表1)，在9-45歲女性人群中評(píng)價(jià)了接種3劑

　　本品的保護(hù)效力、免疫原性(包括9-14歲部分兒科人群接種2劑)、長(zhǎng)期保護(hù)效果和抗體持久性。

　　1.保護(hù)效力試驗(yàn)結(jié)果

　　在本品HPV-PRO-003保護(hù)效力試驗(yàn)中，共入組7372名18-45歲女性，在隨訪至第42月(中位時(shí)間42.5月)時(shí)經(jīng)數(shù)據(jù)安全與監(jiān)察委員會(huì)(DSMB)獨(dú)立審核確認(rèn)后完成期中分析，本品在符合方案集(PPS)人群中對(duì)主要臨床終點(diǎn)HPV16和18相關(guān)的CIN2/3、AIS或?qū)m頸癌的保護(hù)效力為100.0%(95%CI:55.7,100.0)，預(yù)防與HPV-16或HPV-18相關(guān)的不同疾病終點(diǎn)的效力見(jiàn)表2。在該研究PPS集中對(duì)照組發(fā)生1例VaIN1病例(合并發(fā)生CIN2)，未發(fā)現(xiàn)VIN病例。

　　本品進(jìn)行期中分析后繼續(xù)隨訪至66月(中位時(shí)間68.7個(gè)月)，PPS集新增3例CIN2+

　　病例，均發(fā)生在對(duì)照組，結(jié)果詳見(jiàn)下表。

　　2.免疫原性結(jié)果

　　(1)18-45歲女性人群的免疫原性結(jié)果

　　在HPV-PRO-003效力試驗(yàn)中，免前對(duì)應(yīng)型別中和抗體陰性且全程接種了3針試驗(yàn)疫苗的受試者中，其首針免后7個(gè)月、42個(gè)月、66個(gè)月的中和抗體結(jié)果見(jiàn)表3。

　　(2)9-17歲女性人群的橋接試驗(yàn)免疫原性結(jié)果

　　在HPV-PRO-006橋接試驗(yàn)中入組了9-14歲接種2針人群、9-17歲接種3針人群、18-26歲接種3針人群，相對(duì)于Ⅲ期試驗(yàn)中18-26歲人群，橋接試驗(yàn)中前述3個(gè)人群的GMC均達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)(GMC比值的95%CI下限大于0.5)。

　　本品接種9-17歲人群的免疫持久性研究正在進(jìn)行中。

　　【貯藏條件】

　　避光冷藏儲(chǔ)存于2℃-8℃。不得凍結(jié)，如發(fā)生凍結(jié)應(yīng)予以廢棄。

　　【包裝】

　　0.5ml/瓶(西林瓶)：本品以0.5ml單劑量包裝于西林瓶中，每盒1瓶。

　　【有效期】

　　24個(gè)月。

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】

　　【生產(chǎn)企業(yè)】

　　企業(yè)名稱：廈門萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司

　　生產(chǎn)地址：福建省廈門市海滄區(qū)山邊洪東路52號(hào)郵政編碼：361027

　　電話：0592-6536555傳真：0592-6536567服務(wù)熱線：400-001-8508

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