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有時(shí)候吃著飯，覺得沒味道，想進(jìn)廚房拿點(diǎn)調(diào)料，進(jìn)了廚房，卻又忽然忘記自己進(jìn)來干嘛，只好返回原場景，通過熟悉的場景來幫助自己從頭一步步回溯記憶，觸發(fā)自己的記憶鏈接，才恍然想起自己剛剛究竟是要干嘛。大家是否都有過相似的經(jīng)歷呢？

尤其對于步入中老年的人們來說，此類事件的發(fā)生頻率越來越高。一件事記得起開頭，卻不記得結(jié)尾，記憶容易出現(xiàn)片段化，努力的追溯，卻只能閃現(xiàn)一點(diǎn)影子，而抓不住全貌，記性隨著年齡的增長越來越差似乎是不可避免的。

為什么隨著年齡的增長，我們的記性越來越片段化呢？是否有什么辦法可以改善中老年人的記憶力呢？

近日，由加州大學(xué)洛杉磯分校的Alcino J. Silva和Miou Zhou領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《自然》上發(fā)表重要研究成果[1]，有望解答上述問題。

論文首頁截圖

他們發(fā)現(xiàn)，記憶之所以按照時(shí)間發(fā)生的順序串聯(lián)，而不會片段化，或者重疊地混在一起成為“一鍋粥”，靠的竟然是HIV病毒感染免疫細(xì)胞的共輔助受體CCR5。

具體來說，大腦在接收到與記憶相關(guān)的情景刺激時(shí)，神經(jīng)元會興奮并形成記憶，但神經(jīng)元不能一直興奮下去。這些神經(jīng)元會延遲12到24小時(shí)上調(diào)表達(dá)CCR5，CCR5會降低神經(jīng)元興奮性，關(guān)閉記憶鏈接。那么，CCR5延遲表達(dá)的這12到24個(gè)小時(shí)便為記憶鏈接的形成提供一個(gè)時(shí)間窗口。

然而，Silva團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CCR5表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的上調(diào)，老年小鼠神經(jīng)元會自發(fā)性增加表達(dá)CCR5及其配體CCL5，從而縮短甚至關(guān)閉記憶鏈接的時(shí)間窗口，這直接導(dǎo)致了老年小鼠的記憶鏈接障礙。

幸運(yùn)的是，Silva團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)目前用于治療HIV感染的CCR5拮抗劑——Maraviroc可以有效增強(qiáng)老年小鼠的記憶鏈接，提高記憶力。

該研究不僅為塑造記憶鏈接時(shí)間窗口的分子機(jī)制提供了新見解，還具有較大的臨床意義。這提示我們，Maraviroc或許可以逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的記憶力下降，用于改善老年人的記憶障礙，提出對老年癡呆癥進(jìn)行早期干預(yù)的新方法。

年輕和年老小鼠形成記憶鏈接的時(shí)間窗口示意圖

我們知道真實(shí)世界的記憶是在特定的環(huán)境中形成的，它們通常不是孤立的，而是通過鏈接串聯(lián)在一起的[2]。

時(shí)間是記憶組織中的一個(gè)關(guān)鍵變量，按時(shí)間線獲得的記憶會被鏈接起來，喚醒一個(gè)記憶就會自動串聯(lián)到另一個(gè)記憶[3]。這樣我們在回憶時(shí)，想起的就是有前有后、有因有果的一整片記憶，而不是相互間無關(guān)聯(lián)的一個(gè)一個(gè)片段。

然而，隨著年齡的增長，老年人的記憶力越來越差，記憶鏈接也越來越難以形成。而且不正常的記憶鏈接還與多種精神類疾病有關(guān)，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥和精神分裂癥[4,5]。然而，我們對調(diào)節(jié)記憶之間相互作用的機(jī)制還知之甚少。

作為趨化因子受體及HIV病毒感染免疫細(xì)胞的主要輔助受體，CCR5在免疫細(xì)胞遷移增殖和HIV感染方面已經(jīng)被廣泛研究[6,7]。然而，近幾年越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CCR5的功能遠(yuǎn)不限于此，它在非免疫細(xì)胞上的表達(dá)可能有著更多超越免疫功能的作用。

例如，表達(dá)在神經(jīng)元上的CCR5，被報(bào)道參與調(diào)控神經(jīng)元動作電位產(chǎn)生及突觸可塑性等[8]。而且早在2016年，Silva團(tuán)隊(duì)就注意到CCR5與記憶相關(guān)[9]。CCR5的表達(dá)會阻止記憶喚起，這可能也解釋了艾滋病患者出現(xiàn)認(rèn)知缺陷的原因。但是CCR5調(diào)節(jié)記憶形成的具體分子機(jī)制卻不清楚。

為了搞清楚這個(gè)問題，Silva團(tuán)隊(duì)首先給予小鼠驚嚇刺激，檢測刺激后0到24小時(shí)間，小鼠海馬CA1區(qū)CCR5的表達(dá)情況。他們發(fā)現(xiàn)，在正常生理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞上CCR5的表達(dá)量比神經(jīng)元高出3倍多。但是在驚嚇刺激后，神經(jīng)元上延遲高表達(dá)CCR5，約6到12小時(shí)達(dá)到最高峰，反超小膠質(zhì)細(xì)胞2~3倍。

驚嚇刺激后，CCR5在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上的表達(dá)情況

那么，神經(jīng)元上延遲高表達(dá)的CCR5與記憶鏈接又有什么關(guān)系呢？

Silva團(tuán)隊(duì)在小鼠接觸A物體后，分別間隔5小時(shí)、1天、2天、7天，再讓其接觸B物體，之后再通過行為學(xué)檢測小鼠對A、B兩個(gè)物體間，形成記憶鏈接的情況。結(jié)果顯示，小鼠的記憶鏈接能力在1天后明顯減弱。

這恰恰與前面發(fā)現(xiàn)的CCR5的延遲表達(dá)相呼應(yīng)。那么，是否CCR5在6到12小時(shí)表達(dá)達(dá)到高峰，開始逐漸抑制神經(jīng)元的興奮性。大約1天后，完全抑制神經(jīng)元的興奮性，徹底關(guān)閉了記憶鏈接的時(shí)間窗口呢？

隨后，Silva團(tuán)隊(duì)使用特殊的基因工程小鼠，該小鼠在特殊的藍(lán)光刺激下，可以在CA1區(qū)神經(jīng)元高表達(dá)CCR5。此外，研究人員還利用腦立體定位儀定位注射腺相關(guān)病毒（AAV8-shC/shCCR5），來特異性阻斷CA1區(qū)CCR5的表達(dá)。通過精確操控CA1區(qū)CCR5的高表達(dá)和低表達(dá)，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關(guān)系。

結(jié)果顯示，CA1區(qū)CCR5直接影響小鼠記憶鏈接的窗口。CCR5是神經(jīng)可塑性和記憶的強(qiáng)大抑制因子，增強(qiáng)CCR5表達(dá)會導(dǎo)致記憶缺陷，降低CCR5表達(dá)則會增強(qiáng)記憶鏈接。

通過特殊的基因工程小鼠精確操控CA1區(qū)CCR5的表達(dá)，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關(guān)系

更為關(guān)鍵的是，Silva團(tuán)隊(duì)比較了年輕小鼠和年老小鼠，CA1區(qū)CCR5受體及其配體CCL5的表達(dá)量。他們發(fā)現(xiàn)，老年小鼠CA1區(qū)的神經(jīng)元特異性高表達(dá)CCR5和CCL5。相比較之下，小膠質(zhì)細(xì)胞的這兩個(gè)基因的表達(dá)量在兩個(gè)年齡段間則沒有明顯區(qū)別。

CCR5和CCL5在年輕小鼠和年老小鼠CA1區(qū)的表達(dá)情況

Silva和他的同事猜測CCR5在神經(jīng)元上的高表達(dá)與老年小鼠的記憶力下降相關(guān)。于是，通過腦立體定位儀向CA1區(qū)進(jìn)行藥物干預(yù)，他們選擇了治療艾滋病的CCR5拮抗劑——Maraviroc，該藥物已于2007年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Maraviroc可以抑制小鼠CA1區(qū)CCR5的活性，與敲除CCR5基因效果相同，均可以有效加強(qiáng)老年小鼠的記憶鏈接，提升記憶力。

Maraviroc有效加強(qiáng)老年小鼠的記憶鏈接

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了，在記憶形成后，神經(jīng)元上CCR5的表達(dá)逐漸增加，關(guān)閉了記憶鏈接的時(shí)間窗口，從而分離了時(shí)間線上不同的記憶，降低了記憶間的鏈接。這為通過人為調(diào)控CCR5的表達(dá)來減緩中老年人記憶喪失提供了新方向。

期待研究人員盡快推進(jìn)此項(xiàng)研究成果進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在人類中測試Maraviroc對改善記憶鏈接的作用。期待他們的好消息。

此外，這項(xiàng)研究還引出了一個(gè)有趣的問題：在正常情景記憶形成的過程中，為什么人類需要在神經(jīng)元上延遲高表達(dá)CCR5基因來阻斷自己的記憶鏈接呢？

對此，一個(gè)可能的解釋是，如果我們總是能清晰的記住生命中發(fā)生的每一件事情，那么生活將無法繼續(xù)。CCR5或許就是大腦用來過濾掉不重要事情的細(xì)節(jié)過濾器，從而讓我們?nèi)ユ溄痈幸饬x的記憶和體驗(yàn)，更好地活在當(dāng)下吧。

參考文獻(xiàn)：

[1] Shen, Y. J. et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature (2022)

[2] Cai, D. J. et al. A shared neural ensemble links distinct contextual memories encoded close in time. Nature 534, 115–118 (2016).

[3] Rashid, A. J. et al. Competition between engrams influences fear memory formation and recall. Science 353, 383–387 (2016).

[4] Jung, W. & Lee, S. H. Memory deficit in patients with schizophrenia and posttraumatic

stress disorder: relational vs item-specific memory. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 1157–1166 (2016).

[5] Avery, S. N. et al. Impaired relational memory in the early stage of psychosis. Schizophr. Res. 212, 113–120 (2019).

[6] Shen, W. et al. Activation of the chemotactic peptide receptor FPRL1 in monocytes phosphorylates the chemokine receptor CCR5 and attenuates cell responses to selected chemokines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272, 276–283 (2000).

[7] Shepherd, A. J., Loo, L. & Mohapatra, D. P. Chemokine co-receptor CCR5/CXCR4-dependent modulation of Kv2.1 channel confers acute neuroprotection to HIV-1 glycoprotein gp120 exposure. PLoS ONE 8, e76698 (2013).

[8] Joy MT. Et.al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176(5):1143-1157 (2019)

[9] Zhou W. et.al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 5:e20985. (2016).

責(zé)任編輯丨BioTalker