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1、含義不同。什么：虛指，表示不確定的事物；表示驚訝或不滿。怎么：泛指性質(zhì)、狀況或方式；猶如何，怎樣。

2、出處不同。什么：茅盾 《子夜》三：“這‘缺少了什么似的’感覺(jué)，即使是時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，可是總常在她心頭。”怎么：陳登科 《活人塘》十四：“你，你，你看你跟瘋狗一樣，逢人就咬，那伢子又怎么你了??！”

3、用法。什么：表示疑問(wèn)，是提問(wèn)用語(yǔ)，通常表示對(duì)事物的提問(wèn)。這個(gè)詞語(yǔ)由中古漢語(yǔ)的“何物”訛變而來(lái)。怎么：常用來(lái)詢問(wèn)情狀、性質(zhì)、方式、原因、疑問(wèn)、行動(dòng)等，一般當(dāng)做疑問(wèn)用語(yǔ)。