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1、含義不同。什么：虛指，表示不確定的事物；表示驚訝或不滿。怎么：泛指性質(zhì)、狀況或方式；猶如何，怎樣。

2、出處不同。什么：茅盾 《子夜》三：“這‘缺少了什么似的’感覺，即使是時隱時現(xiàn)，可是總常在她心頭?！痹趺矗宏惖强?《活人塘》十四：“你，你，你看你跟瘋狗一樣，逢人就咬，那伢子又怎么你了啊！”

3、用法。什么：表示疑問，是提問用語，通常表示對事物的提問。這個詞語由中古漢語的“何物”訛變而來。怎么：常用來詢問情狀、性質(zhì)、方式、原因、疑問、行動等，一般當做疑問用語。