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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

今日，新西蘭的一位志愿者成為全球首例接受基因編輯降低“壞”膽固醇的患者。這一里程碑也得到多家媒體的關(guān)注，《麻省理工科技評(píng)論》的文章指出，這一重要進(jìn)展不但預(yù)示著使用基因編輯技術(shù)預(yù)防心血管疾病這一全球“頭號(hào)殺手”的未來，也是基于CRISPR的基因編輯技術(shù)用于治療常見病邁出的重要一步。

圖片來源：123RF

一勞永逸降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

心血管疾病是全球?qū)е滤劳龅氖滓?。然而盡管醫(yī)學(xué)上已有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明，很多心血管疾病可以預(yù)防，然而真正做到防患于未然卻并不容易。日前舉辦的2022藥明康德健康產(chǎn)業(yè)論壇上，全球心血管臨床專家學(xué)者論壇（CVCT）主席，心血管疾病領(lǐng)域權(quán)威專家Faiez Zannad博士指出：“在全球范圍內(nèi)，心血管預(yù)防有點(diǎn)被遺忘了”。

以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為例，LDL-C也被稱為“壞”膽固醇，它的水平過高是導(dǎo)致心血管疾病的主要因素之一。飲食控制和鍛煉雖然能夠有效降低LDL-C水平，但是大多數(shù)人無法持久地嚴(yán)格遵循這種生活方式。雖然已經(jīng)有口服的他汀類藥物，以及每周、每月、甚至半年注射一次的創(chuàng)新療法問世，但是創(chuàng)新療法尚未普及，用藥依從性是心血管疾病防治的另一重大挑戰(zhàn)。

Verve Therapeutics首席執(zhí)行官，同時(shí)也是心臟病專家和科學(xué)家的Sekar Kathiresan博士指出：“如果你問今天100名心臟病發(fā)作的患者，一年后還有多少人仍在服用降膽固醇藥物，這個(gè)數(shù)字只有不到50%”。

今日這名患者接受的基因編輯療法就是來自Verve公司。它利用基于CRISPR系統(tǒng)改造的單堿基編輯器，改變患者細(xì)胞中PCSK9基因的一個(gè)字母，達(dá)到讓PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的 ，抑制它活性的功效已經(jīng)得到了多款FDA批準(zhǔn)療法的驗(yàn)證。在非人靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Verve公司的單堿基編輯療法能夠通過一次治療，將LDL-C水平降低61%，并且可以維持LDL-C水平降低超過1年的時(shí)間。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Verve公司將在40名雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中檢驗(yàn)名為VERVE-101的單堿基編輯療法的安全性和療效，預(yù)計(jì)在明年報(bào)告試驗(yàn)的初步臨床數(shù)據(jù)。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，它有望打開使用單堿基編輯在廣泛人群中預(yù)防心血管疾病的大門。著名心臟病學(xué)家Eric Topol博士表示：“在所有進(jìn)入臨床的不同基因組編輯療法中，這可能具有最為深遠(yuǎn)的影響，因?yàn)槟軌颢@益的人數(shù)太多了！”

基因編輯治療常見病的未來

今年可以說是單堿基編輯療法開發(fā)具有里程碑意義的一年。Verve公司的VERVE-101是首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的體內(nèi)單堿基編輯療法。今年，由單堿基編輯先驅(qū)劉如謙博士聯(lián)合創(chuàng)建的Beam Therapeutics公司也將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)用于治療鐮刀狀細(xì)胞貧血癥的單堿基編輯療法BEAM-101。今年早些時(shí)候，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）已經(jīng)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，利用單堿基編輯生成CAR-T療法，治療白血病。

目前，大部分基因療法針對(duì)的患者群體為患者人數(shù)較少的罕見疾病，將基因編輯技術(shù)用于治療常見病需要克服多種挑戰(zhàn)：首先是療法的安全性，由于患者人數(shù)眾多，控制基因編輯的脫靶效應(yīng)至關(guān)重要。

與CRISPR技術(shù)相比，單堿基編輯無需切斷DNA雙鏈，就能夠完成基因的精準(zhǔn)編輯。如果說CRISPR-Cas9技術(shù)是修改基因組的“剪刀”，那么單堿基編輯方法就是“鉛筆和橡皮”，可以擦除并重寫基因中的一個(gè)字母。理論上，它可能降低脫靶效應(yīng)，帶來更高的安全性。

圖片來源：Verve公司官網(wǎng)

Verve開發(fā)的VERVE-101的另一個(gè)重要特征是使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為遞送單堿基編輯療法的載體。與基因療法中常用的病毒載體不同，LNP遞送的單堿基編輯療法只在人體中短暫存在，進(jìn)一步降低了單堿基編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

LNP載體技術(shù)在mRNA疫苗中的成功應(yīng)用同時(shí)也驗(yàn)證了LNP載體大規(guī)模生產(chǎn)的可行性，這些生產(chǎn)技術(shù)可以很容易被用于生產(chǎn)攜帶單堿基編輯療法的LNP載體，為生產(chǎn)治療常見病的單堿基編輯療法奠定了基礎(chǔ)。Verve首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan博士在2021藥明康德全球論壇上指出，新冠疫苗的開發(fā)讓標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；a(chǎn)單堿基編輯療法的重要挑戰(zhàn)得到了解決。

2012年，《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了一篇里程碑式的論文，介紹了后來被簡稱為CRISPR的全新基因組編輯工具。短短10年的時(shí)間，CRISPR基因編輯系統(tǒng)已經(jīng)從基礎(chǔ)科學(xué)的研究工具，轉(zhuǎn)變?yōu)楂@得的創(chuàng)新療法。而單堿基編輯技術(shù)從首篇科學(xué)論文在2016年發(fā)表，到如今進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，只用了6年的時(shí)間。“這是一個(gè)非常重要的里程碑！” CRISPR專家，Intellia Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人之一Rodolphe Barrangou教授在接受STAT的訪談時(shí)表示，“堿基編輯仍然是一項(xiàng)非常年輕的技術(shù)，目睹它從幾年前最初的概念，到步入臨床，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域來說都是非常令人興奮的事。轉(zhuǎn)化研究的速度真是令人驚嘆！”

一次治療，永久治愈是患者的期盼，也是研究人員的追求。近年來，基因療法、細(xì)胞療法、CRISPR基因編輯療法的飛速進(jìn)展，給人們帶來了從根源上治療難治性疾病的希望。預(yù)祝單堿基編輯技術(shù)的臨床開發(fā)順利，給廣大患者早日帶來更多一次性治愈療法。

參考資料：

[1] Verve Therapeutics Doses First Human with an Investigational In Vivo Base Editing Medicine, VERVE-101, as a Potential Treatment for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Retrieved July 12, 2022, from https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-doses-first-human-investigational-vivo-base

[2] Verve Therapeutics begins human tests of first ‘base editor,’ aiming at heart disease. Retrieved July 12, 2022, fromhttps://www.statnews.com/2022/07/12/verve-therapeutics-begins-human-tests-of-first-base-editor/

[3] Edits to a cholesterol gene could stop the biggest killer on earth. Retrieved July 12, 2022, from https://www.technologyreview.com/2022/07/12/1055773/crispr-gene-editing-cholesterol/

[4] 心血管疾病如何預(yù)防？專家說這幾點(diǎn)很重要. Retrieved July 12, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650023268&idx=2&sn=eb81d57366579830f5eb5deb8e8bfcbf&chksm=82eea3e4b5992af2303f59c75cd6ef97ed1ce81ef40f07c36930799d309b2f10de3783410241#rd

免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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