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2023-01-31
雙面PD-1:抑制劑已成卷王，激動(dòng)劑能否造就新藥王？
更新時(shí)間：2022-07-17 10:02:20作者：佚名
圖片來源@視覺中國
文 | 氨基觀察
以大卷特卷聞名的PD-1，到底還有沒有未來？答案是肯定的。
因?yàn)镻D-1代表的是最初的希望，也是最遠(yuǎn)的未來。目前藥企扎堆的腫瘤免疫治療，只是PD-1靶點(diǎn)一體兩面中，更容易攀登的一面；而PD-1靶點(diǎn)的另一面，則是治療自身免疫疾病。
與腫瘤免疫治療相比，這一面更加險(xiǎn)峻，近20年來尚無人成功登頂。
但如今，內(nèi)卷壓力之下，禮來、默沙東等海外藥企開始行動(dòng)起來，尋找PD-1另一個(gè)有可能的明天——研發(fā)用于自身免疫治療的PD-1激動(dòng)劑。
腫瘤向來是藥企必爭之地，而自身免疫性疾病作為全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場，同樣蘊(yùn)藏著巨大機(jī)會(huì)。曾經(jīng)制霸全球的“藥王”修美樂，就出自于此。
那么，逆PD-1抑制劑之道而行的PD-1激動(dòng)劑，能給PD-1寫出一個(gè)新未來嗎？
自身免疫性疾病與腫瘤， PD-1的一體兩面
對于腫瘤界來說，PD-1號稱是百年一遇的靶點(diǎn)。
然而，除了對付腫瘤，PD-1還有治療自身免疫疾病的潛力。PD-1的想象空間或許比我們想的要大得多。
所謂自身免疫疾病，是指類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。簡單來說，這類疾病是因?yàn)樽陨淼拿庖呦到y(tǒng)過于強(qiáng)大，在殺傷外來病原體的同時(shí)也會(huì)殺傷自身組織。
那么，治療腫瘤的PD-1又是如何對自身免疫性疾病也能發(fā)揮作用的呢？
這還要從PD-1靶點(diǎn)作用談起，我們知道PD-1會(huì)抑制免疫系統(tǒng)衛(wèi)士T細(xì)胞的功能和增殖，防止免疫系統(tǒng)作用過于強(qiáng)大殺傷人體。
而PD-1抑制劑的作用是為免疫系統(tǒng)“松剎車”，讓免疫系統(tǒng)活力開到最大，以此殺傷癌細(xì)胞。
但這樣帶來的副作用就是自身組織也會(huì)被殺傷。實(shí)際上在PD-1抑制劑的使用過程中，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)一些免疫相關(guān)的副作用。
在一項(xiàng)對于小鼠的臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，敲除PD-1會(huì)使得小鼠出現(xiàn)各種自身免疫癥狀，包括自身免疫性心肌病和狼瘡樣疾病等。
從這里不難發(fā)現(xiàn)，PD-1就像一把雙刃劍，一面是抑制PD-1帶來免疫增強(qiáng)，可以治療癌癥；另一面是激活PD-1帶來免疫抑制，可以應(yīng)用于自身免疫性疾病。這也是PD-1用于治療自身免疫疾病的原理。
事實(shí)上，用PD-1來治療自身免疫疾病這個(gè)思路，早在20年前就有藥企付諸行動(dòng)。
2003年，荷蘭制藥公司Organnon開啟一項(xiàng)研發(fā)PD-1抗體的計(jì)劃，他們的目標(biāo)便是開發(fā)PD-1激動(dòng)劑用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。
然而研發(fā)結(jié)果卻是“南轅北轍”。Organnon雖然沒能篩選出合適的PD-1激動(dòng)劑，但卻意外獲得了一款PD-1抑制劑，這便是如今鼎鼎有名的PD-1抑制劑O藥的前身。自此之后PD-1抑制劑開啟腫瘤免疫治療新時(shí)代的故事，已無需多加贅述。
不過，與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動(dòng)劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足。
人跡罕至的藍(lán)海， 入局者開始增多
放眼全球，針對于自身免疫性疾病的PD-1藥物開發(fā)入局者并不多。
目前，入局PD-1激動(dòng)劑的主要有兩類公司。
一類是跨國制藥巨頭，如禮來、默沙東、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生，它們已經(jīng)在PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)上投入了不少時(shí)間和金錢，不過暫時(shí)仍沒有取得突破。
其中，進(jìn)度最快的是禮來的PD-1激動(dòng)劑LY3462817，其針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究已進(jìn)入到Ⅱ期。
不過，今年二月，因?yàn)楦味拘远Y來停止了LY3462817對銀屑病的臨床Ⅰ期研究，這給PD-1激動(dòng)劑未來增添了一份不確定。
除了禮來，其他幾家大藥企的PD-1激動(dòng)劑都還處于臨床Ⅰ期，距離公布成績還有較遠(yuǎn)的一段時(shí)間。
其中，百時(shí)美施貴寶子公司新基的PD-1激動(dòng)劑CC-90006，雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究，但此后項(xiàng)目便沒了進(jìn)展。如此看來，PD-1激動(dòng)劑研發(fā)不算順利。
默沙東的PD-1激動(dòng)劑則是通過并購而來。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購Pandion，獲得了兩款PD-1激動(dòng)劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627，另一款則是局部 PD-1激動(dòng)劑PT001，前者具有水溶穩(wěn)定性，可以全身給藥，后者則可以局部給藥。
這兩款PD-1激動(dòng)劑均已在動(dòng)物模型中獲得了不錯(cuò)的臨床前結(jié)果，正在計(jì)劃向FDA提交新藥臨床試驗(yàn)申請。
另一類押注PD-1激動(dòng)劑的則是小型生物技術(shù)創(chuàng)新公司。
為了避免與巨頭在PD-1抑制劑領(lǐng)域硬剛，它們選擇從PD-1激動(dòng)劑下手，另辟蹊徑。
進(jìn)度最快的PD-1激動(dòng)劑是ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前該藥物已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)隨治療中度至重度斑禿的2期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023 年上半年獲得臨床結(jié)果。
國內(nèi)方面，則少有藥企布局PD-1激動(dòng)劑的，基本仍扎堆開發(fā)PD-1抑制劑。
那么問題來了，為什么PD-1抑制劑內(nèi)卷成紅海，PD-1激動(dòng)劑的入局者卻寥寥無幾呢？答案或許在于，后者的研發(fā)難度和風(fēng)險(xiǎn)比前者要高得多。
首先，在激活免疫檢查點(diǎn)這條道路上，并沒有太多的成功經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。目前，通過激活免疫檢查點(diǎn)治療自身免疫性疾病的藥物，只有百時(shí)美施貴寶的CTLA-4激動(dòng)劑阿巴西普獲批上市，其他的免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑多以失敗告終；
其次，在激活免疫檢查點(diǎn)治療自身免疫性疾病這方面，還有許多問題沒有找到答案。比如，疾病處于不同狀態(tài)時(shí)，PD-1激動(dòng)劑對疾病的影響不同。
在許多自身免疫疾病的案例中，可能需要在疾病發(fā)作前進(jìn)行免疫治療，而如何提前發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病患者就是一個(gè)考驗(yàn)。
另外，PD-1激動(dòng)劑的潛在的脫靶效應(yīng)帶來的副作用也值得關(guān)注。激活PD-1檢查點(diǎn)，加強(qiáng)對免疫系統(tǒng)的抑制，可能會(huì)使患者對疫苗接種反應(yīng)不佳、清除病毒功能受損，甚至發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用。在開發(fā)PD-1激動(dòng)劑的同時(shí)，如何減少這些可能出現(xiàn)的不良事件也是亟需解決的問題。
可以說，與通往PD-1抑制劑的路閉著眼都能走通不同，我們對通往PD-1激動(dòng)劑的路該如何走，仍然知之甚少。
在一條明路和一條未知的路之間，大多數(shù)人選擇前者也就不意外。
PD-1激動(dòng)劑，危or機(jī)？
雖然PD-1激動(dòng)劑研發(fā)難度更高是不爭的事實(shí)，但硬幣的另一面是，如果能夠成功研發(fā)PD-1激動(dòng)劑或許就有機(jī)會(huì)獲得豐厚的回報(bào)。
畢竟，PD-1激動(dòng)劑所針對的自身免疫性疾病的藥物市場規(guī)模并不小。2020年全球藥物銷售額TOP100的藥物中，自身免疫藥物規(guī)模就占到了940億美元，成為僅次于腫瘤的第二大用藥市場。
霸占全球“藥王”之位數(shù)年的修美樂，針對的便是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病細(xì)分疾病極多，修美樂通過開拓了十幾種自身免疫性適應(yīng)癥，為自己建立了強(qiáng)大的護(hù)城河。
并且，比起腫瘤患者，自身免疫性疾病生存率普遍更長，患者往往需要終身或者長期服藥。這決定了，自身免疫性疾病患者對藥物的需求強(qiáng)度更大。
目前，自身免疫性疾病患者人數(shù)還在逐年增加。根據(jù)興業(yè)證券數(shù)據(jù)，全球自身免疫性疾病藥物市場預(yù)期將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元。不難看出，自身免疫性疾病市場未來仍有極大的發(fā)展空間。
對于國內(nèi)玩家來說，自身免疫性疾病的機(jī)會(huì)同樣不可忽視。
國內(nèi)自身免疫性疾病患者人數(shù)眾多，2020年僅類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者就有600萬人。與之相對的是，目前國內(nèi)自身免疫疾病藥物滲透率遠(yuǎn)低于海外。未來隨著免疫疾病藥物滲透率的提升，我國免疫治療藥物市場也將不斷擴(kuò)容。
更關(guān)鍵的是，國內(nèi)目前還沒有出現(xiàn)自免領(lǐng)域的巨頭公司，對于后來者來說，這一領(lǐng)域仍有不少機(jī)會(huì)。
不過，盡管與腫瘤賽道相比，自免領(lǐng)域競爭格局要好得多，但不能忽視的是，IL-23、IL-17、JAK等多個(gè)靶點(diǎn)都在躍躍欲試，渴望成為修美樂之后的下一個(gè)自免領(lǐng)域“藥王”。
與此同時(shí)，PD-1激動(dòng)劑仍處于臨床早期，其到底能否為自身免疫性疾病患者帶來新的治療方案，仍需要等待更多臨床數(shù)據(jù)給出答案。
無論如何，PD-1激動(dòng)劑都向我們展示了PD-1領(lǐng)域另一充滿前景的道路。與其在PD-1抑制劑的紅海中掙扎，逆其道而行之，去PD-1激動(dòng)劑尋找另一片更有可能大有所為的空間，或許也不失為一個(gè)更好的選擇。
世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。藥物創(chuàng)新也是亦然，挑戰(zhàn)背后或許蘊(yùn)藏的是常人難以探尋到的新機(jī)遇。