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2023-01-31
對目前所有變異株有效，首個國產新冠特效藥正式上市
更新時間：2022-07-17 14:00:22作者：未知
7月9日上午，深圳市第三人民醫(yī)院，經過近一個小時的靜脈注射，一位82歲的新冠患者完成了1000毫克安巴韋單抗加1000毫克羅米司韋單抗的聯合治療。
兩天前，該患者被確診為新冠肺炎，入院接受治療。因為此前他從未接種過新冠疫苗，且已經出現了嗅覺減退的癥狀，再加上年事已高，原本就有心包積液、主動脈硬化等基礎疾病，醫(yī)生評估其“隨時有發(fā)展為重癥的危險”。
就在院方和家人一籌莫展的時候，7月9日凌晨，由騰盛博藥自主研發(fā)的100人份新冠中和抗體安巴韋單抗和羅米司韋單抗運抵醫(yī)院。
△2022年7月9日，全國首批中和抗體藥物送達深圳市第三人民醫(yī)院
去年12月，國家藥監(jiān)局批準安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法上市，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中，青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應癥人群為附條件批準。此獲批是基于由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的包括837例入組門診患者的全球ACTIV-2研究三期臨床試驗的最終結果。
研究結果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法使臨床進展高風險的新冠門診患者住院和死亡風險降低80%，具有統(tǒng)計學顯著性。截至28天的臨床終點，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。同時，無論早期即開始接受治療（癥狀出現后5天內）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現后6至10天內）的患者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠患者提供了更長的治療窗口期。
自獲得國家藥監(jiān)局的上市批準后，騰盛博藥經過了6個多月的生產質量核查及準備，最終于今年7月7日獲得該抗體藥物的商業(yè)放行，正式開啟了商業(yè)化銷售進程。
此時，距離首批藥物商業(yè)放行還不到48小時。鑒于該患者的病情，醫(yī)院馬上為其進行了安巴韋單抗和羅米司韋單抗的聯合治療，他也成為該藥物上市銷售后，國內首位接受治療的新冠患者。
“對于老年人，腫瘤患者，以及有基礎疾病的患者，我們會有一個預判，會第一時間把藥用上去?！鄙钲谑械谌嗣襻t(yī)院盧洪洲院長表示，此位患者的情況也驗證了他們的判斷，用藥兩天后，患者體內的病毒量轉陰，原有的基礎疾病也沒有加重，免疫機制等各方面得到明顯改善。
作為國內第一個全自主研發(fā)的新冠病毒中和抗體聯合治療藥物，安巴韋單抗和羅米司韋單抗從研發(fā)到上市共經歷了27個月的時間。巧合的是，最初這一對抗體就是從深圳市第三人民醫(yī)院的新冠康復患者的血清中分離獲得，現在它又最早用于深圳市第三人民醫(yī)院的新冠患者救治。
只是，在這27個月的輪回中，無論是騰盛博藥，還是政府相關部門、醫(yī)療機構及專家，都傾注了難以計數的心血，付出了艱苦卓絕的努力。
對目前所有變異株都有效
自從去年底安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法獲批上市以來，接力棒就一直緊緊握在騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經理羅永慶的手里。
羅永慶告訴八點健聞，6個多月的時間里，騰盛博藥做了大量細致的工作來保證藥物的高標準量產?！拔覀冞B同藥物的受托生產方藥明生物，在半年時間里至少接受了5次生產質量管理規(guī)范（GMP）核查，包括國家藥監(jiān)局、無錫藥監(jiān)局、上海藥監(jiān)局、北京藥監(jiān)局等，每一次核查，都按照最高的標準出具報告?！?/p>
直到今年6月30日，北京藥監(jiān)局下發(fā)批文，允許安巴韋單抗和羅米司韋單抗可以正常生產和上市銷售。7月7日，首批藥品下線放行，火速支援國內的新冠疫情救治工作。
△羅米司韋單抗注射液和安巴韋單抗注射液
盡管距離藥品獲批已經過去了半年，期間新冠病毒經歷了多輪毒株變異，但安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法卻奇跡般地對所有變異株都保持了中和活性，包括最新流行的奧密克戎BA.4和BA.5亞型變異株。
以BA.4/5為例，根據體外病毒實驗數據表明，該聯合療法對中和奧密克戎BA.4/5亞型變異株的半數抑制濃度（IC50）為2.445ug/ml。結合藥代動力學模型數據，單次靜脈注射1000毫克安巴韋單抗和1000毫克羅米司韋單抗一周時的血藥濃度是針對BA.4/5相應IC50的126倍或90%抑制濃度（IC90）的21倍以上，為此判斷這一聯合療法對BA.4/5繼續(xù)保持中和活性。
“BA.5多了兩個蛋白突變，其中一個蛋白突變會讓病毒和肺泡上皮細胞的結合更加緊密。而我們這對抗體，一個能直接阻斷病毒和肺泡上皮細胞受體的結合，另一個則是從側面進行干擾。打個比方，病毒想撬鎖進入我們的細胞，我們可以先把鎖芯堵上，再去破他的撬鎖工具，以此來起到保護作用?！彬v盛博藥首席醫(yī)學官嚴立博士解釋道。
不僅如此，對于新冠病毒毒株未來可能發(fā)生的變異，嚴立也有十足的信心?！澳壳拔覀儷@批的用量是單個抗體1000毫克，但在臨床試驗時，我們測試過單個抗體3000毫克，都是安全的。這意味著即便今后有更新的變異株出現，影響了藥物的抑制活性，我們還可以通過提高給藥劑量的方式來應對。”
最難的時候，更要做最好的藥
相比新冠疫苗和小分子藥物的局限性，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法為什么能夠經受住多輪病毒變異的考驗，這還要從藥物的研發(fā)說起。
在最早期的藥物設計階段，深圳市第三人民醫(yī)院、清華大學和騰盛博藥構成了一個穩(wěn)固的產學研鐵三角。深圳市第三人民醫(yī)院從首批新冠康復患者的血清分離出了206個抗體，清華大學醫(yī)學院張林琦教授團隊對其進行了評估篩選，騰盛博藥生物制藥部門負責人朱青博士帶領公司研發(fā)團隊選定了其中的一對抗體，對其進行了基因修飾，也就是安巴韋單抗和羅米司韋單抗的雛形。
選擇做一對抗體，而非一個，是整個藥物研發(fā)中最關鍵的決定。正是這個設計，使得安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法直到今天依然對所有變異株都保持了中和活性。但在當時，做一對抗體相當于同時做兩款新藥，所需要的資金和人力都會翻倍，這對于成立還不到兩年，僅有40名員工的騰盛博藥來說，是一個關乎生死的選擇。
△騰盛博藥團隊
“雖然我們對自己的團隊很有信心，但我們無法預估疫情的走向。如果我們花了那么大的代價去做這件事，而疫情很快結束了，那我們公司的所有投入也就前功盡棄了。”羅永慶告訴八點健聞，這件事在公司內部曾有過巨大的爭議，但大家最后還是義無反顧地投身到抗體藥物的研發(fā)中，“這在商業(yè)上可能不太成立，但我們做這個公司的初心，就是讓中國的傳染病患者能夠第一時間用上全世界最好的藥?！?/p>
做全世界最好的新冠特效藥，這個目標貫穿了安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法從研發(fā)到獲批再到上市的全過程。遍布全球6個國家111家醫(yī)院的ACTIV-2臨床試驗，涉及2000多位科學家，投入超過2億美金……一個值得注意的細節(jié)是，在這次報批國家藥監(jiān)局的過程中，騰盛博藥準備的文字材料多達8萬頁，堆在一起有三層樓那么高。
對于這樣一款國內全自主研發(fā)的新冠特效藥，國家藥監(jiān)部門也給予了最大限度的支持，在不降低評審標準的前提下，對其評審流程做了優(yōu)化，為藥品盡快上市爭取了時間。另一方面，由鐘南山院士牽頭，頂著疫情爆發(fā)的壓力，順利完成了安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法在國內的二期臨床試驗，為中國患者的臨床應用提供了可靠的療效和安全性數據。
該研究結果顯示，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法在我國入組的重癥和非重癥SARS-CoV-2感染者中均表現出良好的安全性及耐受性。未報道與研究藥物相關的嚴重不良事件、輸液反應、及由于不良事件導致的給藥終止或減量。入組的8例重癥SARS-CoV-2感染者均接受了抗體治療，其病毒載量較基線水平均明顯降低，無受試者出現病情加重導致使用機械通氣或死亡。在入組的40例非重癥SARS-CoV-2感染者中，與安慰劑組相比，接受抗體治療的受試者在病毒載量陰轉率（治療組93%，安慰劑組64%）、癥狀改善時間中位值（治療組8天，安慰劑組10天）和發(fā)展為重癥（治療組0%，安慰劑組5%）的比例等指標中表現出一致的臨床獲益。這一研究結果與ACTIV-2國際三期研究包含837位受試者的結論吻合，為最終在中國的獲批創(chuàng)造了條件。
預防適應癥箭在弦上
“現在無論哪個地方發(fā)現了疫情，有任何需求，當地政府都會第一時間聯系我們。目前我們已經收到了20多個省市的采購需求?！绷_永慶表示，由于新冠用藥自動納入醫(yī)保，由醫(yī)?；鸹虻胤截斦采w，所以藥品的商業(yè)化路徑還是以面向政府為主。
除了治療以外，鑒于安巴韋單抗和羅米司韋單抗屬于長效中和抗體，半衰期分別為46天和76天，因此也具有一定的預防功能。尤其是對于一些無法接種疫苗，或者接種后無法產生抗體的人群，安巴韋單抗和羅米司韋單抗可以通過“被動免疫”，對他們進行保護。
“我們有規(guī)劃去開發(fā)它的預防適應癥，包括暴露前和暴露后。我們也期望以最大限度地來造福中國患者和助力防疫抗疫。”羅永慶表示。
△2021年5月至12月期間，騰盛博藥贈近3000人份中和抗體藥物，支援國內疫情救治工作
將中和抗體用于新冠預防并不是沒有先例。
目前全球唯一獲批的新冠預防藥——阿斯利康的恩適德，就是一款中和抗體藥物，今年7月剛剛通過海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的特殊進口審批。作為一款肌肉注射藥物，恩適德大約在注射后15天血藥濃度才能達到峰值。而在首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院的一期臨床研究顯示，靜脈輸注安巴韋單抗和羅米司韋單抗，5個小時就能達到最高濃度，效果更為立竿見影。
此前有不少專家認為，中國之所以始終堅持“動態(tài)清零”的疫情防控政策，和老年群體疫苗接種率不高有關。在八點健聞《這些最應該被保護的老年人，為什么遲遲不打新冠疫苗》一文中，我們對此做了深入的采訪報道，結論是很多老人并不是主觀抗拒接種疫苗，而是擔心禁忌癥和接種后的不良反應。從這個層面上來看，如果安巴韋單抗和羅米司韋單抗能對無法接種疫苗的脆弱人群起到足夠有效的保護作用，或許真的能為中國疫情防控政策的調整留出空間。
新冠疫情進入第三年，人類和病毒的斗爭還在繼續(xù)。面對這樣一場浩大的公共衛(wèi)生危機，我們需要更多創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)在面對這類生公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的時候都能夠挺身而出，有責任、有擔當，真正把人類福祉視為藥物研發(fā)的首要目標。
就像羅永慶說的那樣，“生命的成本很難用金錢來估量，這是制藥企業(yè)不可推卸的使命擔當?！?/p>