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2023-01-31
一天新增114萬例，奧密克戎是最“毒”病毒嗎？
更新時間：2022-07-21 20:20:41作者：佚名
出品丨虎嗅醫(yī)療組
作者丨蘇北佛樓蜜
題圖丨視覺中國
4月23日，一架從肯尼亞內(nèi)羅畢起飛的國際航班KQ880抵達廣東省廣州市白云國際機場，新的變體隨著航班登陸國土。
在所有旅客均被轉(zhuǎn)移至隔離酒店進行14天常規(guī)醫(yī)學(xué)觀察和常規(guī)核酸檢測的前提下，其中一名27歲的中國男性于4月27日報告新冠病毒核酸陽性。值得注意的是，他全程接種了新冠病毒疫苗，并且在過去14天內(nèi)沒有接觸過其他新冠肺炎病例。
確診后，他被轉(zhuǎn)至廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院接受治療。
4月30日，該患者的鼻拭子樣本基因測序顯示，他感染的是奧密克戎亞型毒株BA.2.12.1。又一個新的毒株，初步的調(diào)查現(xiàn)實，在刺突蛋白的基因上共檢測到33個氨基酸突變位點，其中L452Q和S704L為BA.2.12.1亞譜系的關(guān)鍵位點。
這一變體在國內(nèi)迅速流行開來，傳播速度快、隱匿性強，引發(fā)吉林、上海、香港等地出現(xiàn)了規(guī)模性疫情。而中疾控的周報指出，幾項研究表明，BA.2.12.1亞型的傳播速度比BA.2還要快約23%至27%。
同時，早在3月14日，中國疾控中心流行病學(xué)首席專家吳尊友曾表示，奧密克戎毒株BA.1的傳播速度比德爾塔毒株增加約70%多，而BA.2又比BA.1傳播速度高出了60%多。中疾控在5月16日的周報指出，BA.2.12.1亞型的傳播速度比BA.2亞型還要再快約23%至27%。
今天，筆者打開實時監(jiān)測數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，海外感染人數(shù)僅一天新增了近114萬例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的公告，這一數(shù)字的始作俑者奧是密克戎毒株及其分支，目前已經(jīng)成為全球主要流行株。
如今，多項微觀世界研究不斷展開，揭開了奧秘克戎變體高傳染率之下的神秘面紗。
為什么傳播這么快？
新冠病毒是RNA病毒，及主要遺傳物質(zhì)由RNA組成，其自身結(jié)構(gòu)（單鏈）特性讓它更容易發(fā)生突變，相比于DNA病毒，他的穩(wěn)定性更低。因此從疫情爆發(fā)至今，會有不同的變體出現(xiàn)。他們無一例外都有一個特性，即每次突變都會讓病毒本身更具適應(yīng)性，更適應(yīng)人體甚至是動物，
如今到病毒過渡到奧密克戎變體這一版本，傳染效率無一例外的上升，他們?nèi)缬猩裰?，對人體發(fā)起總攻。
而一切的根源在微觀世界中可能是某個堿基的改變，也就是上文說的點位，點位的堿基發(fā)生突變，基因鏈條更新，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯后，在病毒表面產(chǎn)生新的刺突蛋白，新的蛋白擁有了“超能力”，更易感染人群，也就是如今的BA.1、BA2以及更為分之的亞家族。
我們都知道奧密克戎毒株的特征在于刺突蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (RBD) 內(nèi)（由 1、2 和 3 類 RBD 定向抗體靶向的區(qū)域）和N末端結(jié)構(gòu)域 （NTD）超位點內(nèi)的多重變化。
受體結(jié)合域，顧名思義，就是與“受體”結(jié)合的區(qū)域，類似于鎖于鑰匙關(guān)系中的那把鑰匙，人體內(nèi)容易被感染該病毒的區(qū)域，即為受體（ACE2）——那把鎖。
研究表明，在刺突蛋白中，BA.1和BA.2亞譜系共有21個氨基酸突變，其中BA.1中有12個不同的突變，BA.2中有6個突變。其中，G339D（點位名稱）、N440K、S477N、T478K、Q498R和N501Y突變增強了刺突蛋白與人ACE2受體的結(jié)合能力，而Q498R和N501Y在此基礎(chǔ)上“更上一層樓”，再一次加強結(jié)合能力。
如上圖所示，其中彩色被標(biāo)記部分均為突變點位，導(dǎo)致受體結(jié)合域的結(jié)合能力變強。從左下角的縮小圖中可以看出，增強的部分在刺突蛋白中占比較多，進一步說明了奧密克戎BA.1和BA.2（以及其亞族）突變毒株將會更容易與人體結(jié)合，進而大大增強傳染力。（圖源：Nature）
同時，通過對突變位點的深度突變掃描 (DMS)，我們可以預(yù)測單克隆和多克隆抗體與人體ACE2區(qū)域結(jié)合深度的變化，結(jié)合深度越深，則代表疫苗及免疫系統(tǒng)將會更大限度的保護人類，反之則將大大失效。
科學(xué)家通過對奧密克戎中14個突變展開計算，得出免疫逃逸分?jǐn)?shù)，逃逸分?jǐn)?shù)代表與抗體的結(jié)合能力，分?jǐn)?shù)越高，能力越低。其中，七種在受體結(jié)合域中存在的突變（K417N、G446S(BA.1)、E484A、Q493R、G496S(BA.1)、Q498R和N501Y與抗體結(jié)合減少呈正相關(guān)。
中疾控的周報指出，與其他奧密克戎亞型相比，BA.2.12.1亞型在接種疫苗加強針后，仍具有更強的免疫逃逸能力。同樣值得關(guān)切的是在南非發(fā)現(xiàn)的奧密克戎亞型變異株BA.4與BA.5。這兩個亞型同樣存在L452突變，與德爾塔在這一位置的突變一模一樣，因此都表現(xiàn)出了顯著的免疫逃逸能力。
患者血清中的中和抗體（NAb）水平是衡量疫苗有效性的關(guān)鍵指標(biāo)，并與免受感染保護密切相關(guān)?？贵w滴度是用來衡量某種抗體可以識別特定抗原表位所需要的最低濃度。
如何理解這一概念和數(shù)值大小對疫苗作用結(jié)果的闡釋，打個比方，通過間接庫姆伯斯試驗（indirect Coombs test）檢測一個孕婦血清中抗體，一個患者可能報告通過此試驗檢出的抗體滴度為16，這表示只要血清的稀釋度不超過1/16（1份比例的血清和15份比例的稀釋液），此試驗都能得到陽性結(jié)果，即可識別出抗原 。如果稀釋度超過1/16，則檢出的結(jié)果皆為陰性，即抗體無法識別抗原。還有可能發(fā)生的情況是，幾周過后，同樣一位患者可能檢測出抗體滴度達到32（1份比例的血清和31份比例的稀釋液），這可能是因為孕婦體內(nèi)產(chǎn)生了更多的抗體，以至于即使更高的稀釋度也能得到陽性結(jié)果。簡單來說，中和抗體滴度上升越快，則代表疫苗效率越好。
回到本次實驗，科學(xué)家們收集了接種第二劑BNT162b2（mRNA疫苗）、ChAdOx1（重組蛋白疫苗） 和mRNA-1273（mRNA疫苗）后14天以上的健康志愿者血清中的中和抗體濃度，并將志愿者分為三個年齡匹配組（n?=每組24人，平均年齡45歲）。
結(jié)果顯示，與ChAdOx1（重組蛋白）疫苗接種者相比，接種BNT162b2或mRNA-1273（mRNA疫苗）的個體血清內(nèi)抗體反應(yīng)能力更高。但相對而言，針對奧密克戎BA.1毒株，三種疫苗的效率顯著降低，其中BNT162b2降低33倍，ChAdOx1降低14倍，mRNA-1273 降低74倍。
為了測試第三針加強針對奧密克戎突變毒株是否有作用，科學(xué)家又展開了相關(guān)實驗。
在接種第三劑加強針后至少14天對疫苗接受者的樣本進行分析，施用第三劑疫苗促進了病毒變體的中和，對奧密克戎BA.1 和 BA.2的中和反應(yīng)在兩次接種后顯著降低，在三次接種后部分恢復(fù)。對于mRNA疫苗而言，接種第三劑將大大降低感染的可能性，但無法完全恢復(fù)免疫力。
但是，面對較高的免疫逃逸數(shù)據(jù)，研究人員也認為，如果疾病傳播再次出現(xiàn)不可控的高潮，可能需要研發(fā)相關(guān)的特異性疫苗，專門針對這一突變毒株。但相對樂觀的是，在感染的年輕人早期跡象表明，奧密克戎感染比德爾塔輕40-70%。目前，針對40歲以上感染人群，并未得到準(zhǔn)確測算數(shù)據(jù)。
感染方式發(fā)生轉(zhuǎn)變
根據(jù)以往我們對新冠病毒的認知，它常常會在感染者的肺部大量復(fù)制，并影響肺部功能。但針對奧密克戎BA.1而言，這一情況似乎發(fā)生了改變，
研究人員在人肺上皮細胞系Calu-3中比較了奧密克戎BA.1和德爾塔毒株的復(fù)制情況，其中，德爾塔毒株在72小時內(nèi)表現(xiàn)出相當(dāng)強大的復(fù)制動力學(xué)水平，在感染后48-72小時之間具有可見的細胞病變效應(yīng)（CPE）。
相比之下，奧密克戎BA.1的滴度在每個時間點至少低一個數(shù)量級，這些觀察結(jié)果與最近得出的結(jié)論——其在下呼吸道組織中的復(fù)制能力和毒性降低一致。
同時，之前我們曾了解到，新冠病毒主要通過有效利用TMPRSS2（發(fā)音為tempress two，一種蛋白酶通道）進入細胞，讓病毒膜和細胞膜融合在一起。
通過這一原理，以往我們可以通過利用胰蛋白酶處理細胞，水解這一蛋白酶通道，降低新冠病毒表面的刺突蛋白與受體結(jié)合域之間的適配性，從而大大降低新冠毒株的感染能力。但奧密克戎毒株似乎顛覆了這一慣性認知。
奧密克戎毒株開始明顯偏好在上氣道組織（鼻、咽與喉）中復(fù)制，BA.1毒株在人鼻上皮細胞（hNEC）中德爾塔毒株更具有復(fù)制優(yōu)勢，這與Calu-3細胞的感染形成對比，Calu-3細胞是下呼吸道衍生的細胞系。hNEC和Calu-3細胞的免疫印跡顯示了相反的蛋白酶表達模式——Calu-3細胞具有高水平的TMPRSS2表達，而Cathepsin-L（進入內(nèi)體所需）在hNEC中占主導(dǎo)地位。
這種相關(guān)性表明進入通路轉(zhuǎn)換可能決定組織偏好。當(dāng)比較受感染的hNEC和Calu-3細胞中的刺突蛋白作用時，觀察到毒株BA.1刺突的切割減少，融合性更高。
從上圖中可知，通過胰蛋白酶水解TMPRSS2通道后，奧密克戎的結(jié)合能力仍出現(xiàn)上升（圖K中橙色圓點的縱坐標(biāo)數(shù)值更高），證明了如今奧密克戎毒株已經(jīng)不再用過去的方式進入人體，開始對進入路徑進行了突變優(yōu)化，更加適應(yīng)并進一步提高了傳播能力（圖源：Nature）
這些實驗表明奧密克戎BA.1和BA.2刺突蛋白生物學(xué)上發(fā)生了根本性變化，它形成合胞體的能力降低，被優(yōu)化為通過內(nèi)體優(yōu)先進入，從而導(dǎo)致細胞向性的改變，這種生物學(xué)上的轉(zhuǎn)變也可以證明為什么奧密克戎毒株的傳播和發(fā)病機制發(fā)生了明顯變化。
總結(jié)來說，先前已顯示新變體的基因型變化，是通過調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)以及逃避適應(yīng)性免疫反應(yīng)來改變病毒表型。此外，突變可以改刺突峰蛋白的功能以影響傳播和發(fā)病機制，這種變化可能為新型病毒提供了在肺細胞和原代人氣道上皮細胞中的選擇性優(yōu)勢。
可見，奧密克戎變體已將進入途徑偏好轉(zhuǎn)換為不依賴TMPRSS2的內(nèi)體融合——這是病毒生物學(xué)行為的重大變化，可能會改變組織嗜性。這種進入途徑的轉(zhuǎn)換伴隨著蛋白水解過程的改變和感染細胞中合胞體形成的減少，可能是為了限制細胞間的傳播和發(fā)病機制。
總之，重要的是要注意，即使是毒性較小但傳播率非常高的奧密克戎變體對老年人和有合并癥的人群構(gòu)成風(fēng)險，尤其是那些免疫抑制或未接種疫苗的人。
能傳染更多動物，并能從動物再次傳染回人類
還有研究對奧密克戎變體的傳播物種范圍進行了研究，中科院微生物研究所高福院士團隊在CellDiscovery發(fā)表論文。
評估了奧密克戎BA.1與包括人類在內(nèi)的27個物種的受體的結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)這一病毒已經(jīng)能夠?qū)⑵涫荏w結(jié)合譜擴展到了果子貍、嚙齒動物、多種蝙蝠以及一些刺猬中。
通過對BA.1?的突刺蛋白與小鼠受體結(jié)合域復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)以及與果子貍ACE2（cvACE2）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，從而確定影響Omicron BA.1?宿主范圍的幾個關(guān)鍵氨基酸殘基。
結(jié)果表明，這些突變產(chǎn)生了新的特征，而位于ACE2結(jié)合界面上的突變結(jié)合起來發(fā)揮了補償作用，導(dǎo)致奧密克戎的親和力更強。此外，刺突蛋白的結(jié)構(gòu)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些突變（例如，N746K、T547K 和 N856K）會使其構(gòu)象更加穩(wěn)定。
盡管BA.1的起源仍然是個謎，但科學(xué)家提出了三個假設(shè)。
一種可能性是奧密克戎病毒或其祖先變體已經(jīng)在人類中存在數(shù)年，但爆發(fā)前并未被發(fā)現(xiàn)；一種假設(shè)假設(shè)是奧密克戎毒株在免疫功能低下感染者體內(nèi)發(fā)生進化；第三，奧密克戎毒株源于動物。
據(jù)報道，奧密克戎的祖細胞的突變分子譜與在人類患者中進化的其他新冠病毒變體譜之間存在著明顯不同，但與小鼠細胞環(huán)境的進化卻十分相似。他們推測，奧密克戎的祖病毒從人類傳播給小鼠，迅速變異以適應(yīng)宿主，然后又跳回人類。
先前已有報道證明了這一結(jié)論，新冠病毒的變體之一B.1.351在野生型小鼠中的直接接觸傳播會導(dǎo)致顯著的病理變化。近日，來自中國香港一家寵物店的11只倉鼠被報道感染了德爾塔變種，病毒從人類到小鼠的傳播推動了病毒的進化和對宿主的適應(yīng)。
為了評估德爾塔和奧密克戎BA.1變體的宿主范圍是否改變，研究人員使用流式細胞術(shù)和表面等離子共振 (SPR) 測定評估了它們的受體結(jié)合特征。數(shù)據(jù)結(jié)果表明，小鼠可能是奧密克戎毒株的原始宿主。
上表為不同動物對德爾塔毒株和奧密克戎毒株的親和力對比，其中可以看出小鼠的親和力發(fā)生了巨大的變化，同時狗的親和力也出現(xiàn)了上升，這給家養(yǎng)狗、倉鼠等寵物的讀者們提了一個醒，你們之間可能會存在交叉?zhèn)鞑ィ▓D源：Cell Discovery）
目前，科學(xué)家已在幾種動物中檢測到新冠感染情況，其中大多數(shù)是家養(yǎng)或動物園動物。雖然這些動物相對容易檢測和監(jiān)測，但野生動物感染對控制感染提出了更大的挑戰(zhàn)。例如，據(jù)報道，北美野生白尾鹿的感染率高達70%。因此，持續(xù)調(diào)查潛在動物宿主中的奧密克戎變體感染情況，對防止跨物種傳播至關(guān)重要。
通過冷凍電鏡圖像可知，盡管受體結(jié)合在感染中起關(guān)鍵作用，但刺突蛋白中的其他殘基也可能影響病毒進入。例如，點位D614G克穩(wěn)定增強刺突蛋白的穩(wěn)定性。因此，BA.1的刺突蛋白中其他突變也可能影響起感染能力。
在沒有相關(guān)的研究論文出現(xiàn)之前，筆者對有關(guān)奧密克戎的傳播始終持謹(jǐn)慎報道的想法，但在閱讀了多篇文獻后，發(fā)現(xiàn)病毒中發(fā)生突變的小小一個基因點位，仿佛首個倒下的多米諾骨牌，在人類甚至在動物群體中產(chǎn)生蝴蝶效應(yīng)。
每一次研究的深入，在讓我們更加了解病毒的同時，也清楚了在微觀世界中，突變總會發(fā)生已經(jīng)成為RNA病毒世界的“真理”，面對它，我們只能在科學(xué)試驗中不斷實踐，從了解到適應(yīng)，再到最后的徹底克服，道阻且長。
科學(xué)從不說謊，但面對微觀世界的“真理”，時刻保持警惕是人類世界的武器。
參考資料：
1.Broader-species receptor binding and structural bases of Omicron SARS-CoV-2 to both mouse and palm-civet ACE2s
2.SARS-CoV-2 Omicron is an immune escape variant with an altered cell entry pathway
3.Omicron: a shift in the biology of SARS-CoV-2
4.Rapid epidemic expansion of the SARS-CoV-2 Omicron variant in southern Africa
5.The altered entry pathway and antigenic distance of the SARS-CoV-2 Omicron variant map to separate domains of spike protein
6.Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts tropism and fusogenicity
7.The SARS-CoV-2 Alpha variant caused increased clinical severity of disease in Scotland: a genomics-based prospective cohort analysis