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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

“你能通過欺騙來發(fā)表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個學(xué)位，你能通過欺騙來拿到一項資助，但你不能通過欺騙來治愈一種疾病?！?/p>

一年前，當(dāng)范德堡大學(xué)的Matthew Schrag教授接起一通電話時，他不會想到自己將在科學(xué)界掀起軒然大波，更不會想到自己可能動搖阿爾茨海默病疾病領(lǐng)域十多年來的根基。但事情就是這么戲劇性地發(fā)生了。1篇論文，16年的時光，近2300次引用，數(shù)千萬患者的希望，以及近3億美元的科研經(jīng)費，可能都建立在不穩(wěn)的根基之上。《科學(xué)》雜志今日發(fā)表的一篇深度調(diào)查報告提到，這一重大疾病的研發(fā)可能被帶入了歧途。

▲《科學(xué)》雜志將Matthew Schrag教授稱為這一事件的“吹哨人”（圖片來源：范德堡大學(xué)官網(wǎng)）

Schrag教授是一名研究阿爾茨海默病的年輕科學(xué)家，先前因公開批評一款獲批上市的阿爾茨海默病藥物而得到了一定關(guān)注。在電話里，他的一名同僚問他是不是對一份工作感興趣——提供工作的另一方也是兩名神經(jīng)學(xué)家，他們想要做空一家醫(yī)藥公司，并懷疑一款阿爾茨海默病療法的研究數(shù)據(jù)可能有些問題。為了確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，他們開出了1.8萬美元的酬金。

之所以找到Schrag教授并不是巧合。他自己的研究數(shù)據(jù)也與該療法聲稱的效果有著沖突，因此擔(dān)心參加臨床試驗的志愿者只會承擔(dān)風(fēng)險，而沒有可能從療法中獲益。利用多年來積累的專業(yè)知識，Schrag教授開始調(diào)查該療法的相關(guān)公開信息，以及背后的科學(xué)依據(jù)，而他的發(fā)現(xiàn)讓自己都吃了一驚——多篇論文的圖片存在改動或者重復(fù)使用。而其中最引人關(guān)注的，是一篇于2006年發(fā)表在《自然》雜志上的奠基性論文。在這篇論文中，研究人員們聲稱自己發(fā)現(xiàn)了一種β淀粉樣蛋白亞型，并認(rèn)為它能在大鼠中導(dǎo)致癡呆癥。自發(fā)表以來，它成為了本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默病論文之一，并引爆了整個產(chǎn)業(yè)，引領(lǐng)無數(shù)課題組投身其中。

科學(xué)家們的研發(fā)熱情背后，是對阿爾茨海默病病理的探索之心。1906年，德國病理學(xué)家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名癡呆癥患者的大腦后，觀察到了腦中的斑塊與其他蛋白沉積。1984年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些斑塊的主要組成部分是β淀粉樣蛋白。1991年，人們找到了家族性阿爾茨海默病的一些突變基因，發(fā)現(xiàn)它們編碼了β淀粉樣蛋白的前體。這些零散的證據(jù)拼湊在一起，暗示β淀粉樣蛋白的沉積可能誘發(fā)了一系列反應(yīng)，損害了神經(jīng)元的功能，從而導(dǎo)致了阿爾茨海默病的癡呆癥狀。因此阻止β淀粉樣蛋白的沉積，便成了當(dāng)時最為合理的治療策略。

圖片來源：123RF

《科學(xué)》雜志的調(diào)查報告指出，成百個靶向β淀粉樣蛋白的臨床試驗先后啟動。另一方面，研究阿爾茨海默病其他病理，諸如免疫失調(diào)或是神經(jīng)炎癥的科學(xué)家則抱怨得不到足夠的研究經(jīng)費。一切爭議在2006年看似塵埃落定。在阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn)百年之際，上述的這篇《自然》論文消除了對β淀粉樣蛋白假說的大片質(zhì)疑。

這篇論文來自知名神經(jīng)學(xué)家Karen Ashe教授的課題組。她曾師從諾獎得主Stanley Prusiner教授，研究朊蛋白如何導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。上世紀(jì)90年代中期，她又建立了一個能生產(chǎn)人類β淀粉樣蛋白的小鼠模型，并觀察到這些動物的大腦中出現(xiàn)斑塊，動物自身也出現(xiàn)癡呆癥狀。在阿爾茨海默病領(lǐng)域中，這是常用的模型之一。

到了本世紀(jì)早期，科學(xué)家們又開始注意到“毒性寡聚體”的存在，這指的是一類溶解于體液的β淀粉樣蛋白亞型，可能比不可溶的蛋白沉積更具危害。研究發(fā)現(xiàn)這類寡聚體與神經(jīng)元之間的交流異常有關(guān)，人體研究也發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者體內(nèi)，此類寡聚體的水平更高。但沒有人能明確表明這類寡聚體能直接導(dǎo)致認(rèn)知能力的衰退。

▲這一論文已被標(biāo)注為“調(diào)查中”（圖片來源：《自然》官網(wǎng)截圖）

2006年的這篇論文提供了直接的證據(jù)。在Ashe教授課題組的小鼠模型中，第一作者Sylvain Lesné與其余團(tuán)隊成員發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型，并稱其為Aβ*56。論文中，作者們將Aβ*56分離了出來，并注射到了年輕大鼠的體內(nèi)。很快，這些動物的記憶能力出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷。在其官網(wǎng)上，Ashe教授也將Aβ*56稱為“在阿爾茨海默研究中，首個從大腦組織中發(fā)現(xiàn)，且能導(dǎo)致記憶衰退的物質(zhì)”。《自然》雜志的評論文章認(rèn)為這是一個重要發(fā)現(xiàn)，Ashe教授本人在幾周后也獲得了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要獎項，Aβ*56的發(fā)現(xiàn)起到了部分作用。

根據(jù)《科學(xué)》調(diào)查報告，這篇論文自發(fā)表以來已經(jīng)被引用了約2300次，是2006年后該領(lǐng)域引用數(shù)量第五高的研究。自2006年到2021年，美國NIH對于“淀粉樣蛋白、寡聚體、以及阿爾茨海默病”研究的研究經(jīng)費從幾乎為零，猛增到了近3億美元。第一作者Sylvain Lesné也成為了學(xué)術(shù)界的一顆希望之星，于2020年出任明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究生項目的負(fù)責(zé)人。2021年5月，他獲得了NIH的R01資助，可拿到最長達(dá)5年的科研經(jīng)費。

在調(diào)查中，Schrag教授訪問了一家經(jīng)常探討論文中潛在問題的網(wǎng)站，其中不少討論針對的是一種叫做Western blot的技術(shù)，它能檢測樣本中是否存在目標(biāo)蛋白。而在圖像處理軟件的協(xié)助下，一些弄虛作假的研究人員會將圖片中的特定蛋白印跡給去除，或是在圖片里加上蛋白印跡，通過修改圖片的方式來獲得自己想要的結(jié)論。在阿爾茨海默病的一些論文中，也存在同樣的問題。

▲《科學(xué)》雜志的調(diào)查報告介紹了如何判別Western blot條帶的重復(fù)：選擇可疑的條帶，調(diào)整到同樣的對比度，分別標(biāo)注紅色和綠色，觀看重疊程度（完全重疊的部分會顯示黃色）（圖片來源：參考資料[1]）

有問題的論文中，有三篇的負(fù)責(zé)人是Lesné教授。于是他開始系統(tǒng)性地尋找更多來自這名希望之星的論文，直到看到了2006年的那篇重磅《自然》。從中，他也找到了多張疑似遭到修改的圖片。隨后，他將這些發(fā)現(xiàn)匯報給了多家雜志與科研機構(gòu)。

“我們這個領(lǐng)域中的很多研究無法被重復(fù)，如果能知道數(shù)據(jù)從哪一刻起變得不可靠，會帶來巨大的優(yōu)勢。有些（檢驗工作）發(fā)生在實驗臺前重復(fù)數(shù)據(jù)時，但它能通過更簡單、更快速的方法（來得到檢驗），比如說圖像分析?！?Schrag教授說道。

《科學(xué)》雜志為此進(jìn)行了長達(dá)6個月的調(diào)查，邀請了獨立的圖像分析專家，以及多名頂尖的阿爾茨海默病研究人員對這些論文和圖片進(jìn)行進(jìn)一步的研究。研究表明其中一些圖片可能是進(jìn)行正常處理時的失真，但另一些則無法簡單用失真來解釋。比如同為淀粉樣蛋白假說的支持者，哈佛大學(xué)的阿爾茨海默病專家Dennis Selkoe教授認(rèn)為至少有12或15張圖片除了經(jīng)過修改之外，沒有任何其他解釋。一些圖片的不當(dāng)程度足以挑戰(zhàn)整個研究的可信性。知名的學(xué)術(shù)打假人Elisabeth Bik博士也指出，她甚至找到了更多先前沒被發(fā)現(xiàn)的問題圖片。

回顧過去，事實上，學(xué)術(shù)界早對Aβ*56產(chǎn)生了懷疑。一些科學(xué)家指出這些寡聚體非常不穩(wěn)定，很難被純化出來。很多實驗室嘗試尋找Aβ*56，也都無法重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)。Selkoe教授則更不客氣地指出，在混有曾被冰凍，并被處理過的大腦樣本中，想要分離出細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的可溶性寡聚體，從生物化學(xué)上看是不可能的。而這一方法是2006年該論文的基礎(chǔ)。

當(dāng)時的第一作者Lesné教授并沒有回復(fù)評論的請求。Ashe教授同樣拒絕了訪談或是書面回應(yīng)的請求，只是說這一發(fā)現(xiàn)“發(fā)人深省”，但她依舊相信Aβ*56?！蹲匀弧冯s志則對這篇論文做了特別標(biāo)注，表明正在調(diào)查中，請讀者對結(jié)論保持謹(jǐn)慎。

圖片來源：123RF

Schrag教授在《科學(xué)》的調(diào)查報告中提醒說，β淀粉樣蛋白寡聚體可能依舊在阿爾茨海默病中有著某種功能。在2006年的《自然》論文后，另外一些研究人員們也發(fā)現(xiàn)寡聚體與動物模型的認(rèn)知能力受損有關(guān)。他也指出這些發(fā)現(xiàn)也并不能證明β淀粉樣蛋白假說就是錯誤的，并希望人們不因為這樣一個事件而對相關(guān)領(lǐng)域心生膽怯。但他提到，這些發(fā)現(xiàn)或許能讓我們暫緩腳步，重新思考一下整個理論背后的根基。

值得一提的是，當(dāng)多款針對β淀粉樣蛋白的療法在臨床試驗中遭遇滑鐵盧，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)早已開始了自我調(diào)整。在阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會去年發(fā)表的中，研究人員們指出，現(xiàn)有的研發(fā)管線已經(jīng)不再專注于Aβ蛋白，而是進(jìn)入了大航海時代。在118款位于臨床階段的療法中，高達(dá)77%的療法針對錯誤折疊蛋白（Aβ和tau）以外的創(chuàng)新靶點。

▲旨在改變疾病進(jìn)程的在研療法針對的靶點類型（數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖）

至于開啟這一調(diào)查的Schrag教授，他原本可以繼續(xù)生活在幕后。但為了加快這一調(diào)查進(jìn)程，他選擇將他的發(fā)現(xiàn)分享給《科學(xué)》雜志，哪怕這可能會影響到他個人的未來職業(yè)發(fā)展。對于這個決定，他并不覺得后悔——“你能通過欺騙來發(fā)表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個學(xué)位，你能通過欺騙來拿到一項資助，但你不能通過欺騙來治愈一種疾病?！?strong>如果早一點糾正領(lǐng)域的發(fā)展方向，或許就能救到更多的病患。

參考資料：

[1] BLOTS ON A FIELD? Retrieved July 22, 2022, from https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[2] Scientific Community Questions Anti-Amyloid Theory - the Basis for Seminal Alzheimer's Work, Retrieved July 22, 2022, from https://www.biospace.com/article/claims-of-data-fabrication-could-set-alzheimer-s-research-back-by-almost-two-decades/

[3] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report

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