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2023-01-31
醫(yī)學(xué)界地震！阿爾茲海默癥開山論文造假，圖片全靠PS，誤導(dǎo)16年
更新時間：2022-07-28 15:00:30作者：未知
7月21日，《Science》雜志發(fā)布了一篇文章——
《學(xué)術(shù)界污點：阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制流行理論的奠基性論文，涉嫌捏造》
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這篇文章一經(jīng)發(fā)出，全世界研究阿爾茨海默癥的科學(xué)家們都驚呆了。
阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥，一直是醫(yī)學(xué)界最受關(guān)注的疾病之一。
全球上千萬老年人被阿爾茨海默癥困擾著，很多家庭都時時刻刻關(guān)注著科學(xué)界的前沿信息，期望有朝一日隨著科學(xué)發(fā)展，能夠研究出治療阿爾茨海默癥的藥物。
可是，這一條由權(quán)威學(xué)術(shù)雜志發(fā)布的消息，卻意味著整個阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域的大地震。
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一石激起千層浪。
假如被指控的這篇論文真的是造假，那么幾乎意味著阿爾茨海默癥在過去16年中的研究，有很大一部分都要打上一個問號。
因為，被指出造假的這篇文章，是本世紀(jì)關(guān)于阿爾茨海默癥的研究中最有突破的之一。
這篇文章被引用了2300多次，是同期關(guān)于阿爾茨海默癥的研究論文中被引用次數(shù)最多的。
由這篇文章得到的結(jié)論，幾乎已經(jīng)成為了行業(yè)的共識，進(jìn)入醫(yī)學(xué)生的教科書，成為“常識”的一部分。
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無數(shù)醫(yī)學(xué)家的研究起點從這里開始，很多人的研究成果都會隨著基礎(chǔ)理論被推翻而一文不值。
甚至，整個細(xì)分領(lǐng)域，都會隨之坍塌。
在這16年間，無數(shù)醫(yī)學(xué)研究者的心血都錯付了，無數(shù)志愿者、患者自愿參與到實驗之中，卻沒有真正推進(jìn)這個疾病的研究。
這意味著對于阿爾茨海默癥的研究被這篇造假的論文拖累了16年，超過16億美元的研究資金本應(yīng)為阿爾茨海默癥的研究提供很大助力，卻白白打了水漂。
而苦苦等待著阿爾茨海默癥的研究出現(xiàn)突破性發(fā)展的患者們，還要繼續(xù)等待下去……
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這一切，始于2006年3月的一篇文章
《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》
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1906年，德國神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默，在一位老年癡呆患者的大腦中，發(fā)現(xiàn)了特殊的斑塊（plaques）和糾結(jié)（tangles）。
從此以后，這種“精神無錯亂老化現(xiàn)象”，被稱之為阿爾茨海默癥，進(jìn)入了人們的視線。
而2006年，在阿爾茨海默癥100周年之際，又一篇文章橫空而出，為阿爾茨海默癥的研究，開啟了新的篇章。
那就是這次的主角，由明尼蘇達(dá)大學(xué)的知名教授Karen Ashe帶領(lǐng)學(xué)生Sylvain Lesné，一起研究出的“阿爾茨海默癥頭號嫌疑人”，Aβ*56。
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Aβ，也就是β淀粉樣蛋白，這是一種從上個世紀(jì)八十年代就從阿爾茨海默患者大腦中發(fā)現(xiàn)、分離出來的物質(zhì)。
一直以來，阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域，都有一個“淀粉樣蛋白假說”。
那就是：阿爾茨海默癥，是由于Aβ的沉淀聚集產(chǎn)生的。
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眾所周知，疾病產(chǎn)生的原因，是關(guān)于疾病的研究中的一個重要的課題，因此幾十年來，有科學(xué)家前仆后繼地投入到這個假說的驗證之中，試圖找出Aβ和阿爾茨海默癥之間的因果關(guān)系，卻一無所獲。
漸漸地，隨著越來越多的人鎩羽而歸，這個假說也被越來越多的人質(zhì)疑……直到，2006年的這篇文章一鳴驚人。
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論文宣稱，別人都沒能成功證明出來的Aβ假說，他們證明出來了。
當(dāng)時沒有人對這篇《Nature》發(fā)布的文章提出質(zhì)疑，因為雖然這篇論文的第一作者，學(xué)生Lesné，只是一個寂寂無名的新人……
但是通訊作者，導(dǎo)師Ashe，卻是阿爾茨海默研究領(lǐng)域的泰斗！
在90年代，Ashe創(chuàng)造出一種轉(zhuǎn)基因小鼠，表現(xiàn)出來阿爾茨海默癥的癥狀，產(chǎn)生大量人類Aβ，成為了阿爾茨海默研究領(lǐng)域的常用模型。
左 Lesné 右Ashe
這對師生宣稱，他們從轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦內(nèi)，找到了一種此前未知的寡聚體，并將這種新物質(zhì)命名為Aβ*56。
當(dāng)他們把Aβ*56分離提取，并且注射到幼鼠體內(nèi)時，幼鼠也出現(xiàn)了阿爾茨海默癥的癥狀。
也就是說，Aβ*56，是導(dǎo)致阿爾茨海默癥出現(xiàn)的頭號嫌疑人！
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這篇論文，引起了研究領(lǐng)域的轟動。
學(xué)生Lesné，從名不見經(jīng)傳的新人，一躍成為阿爾茨海默癥領(lǐng)域權(quán)威，成了明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)的領(lǐng)頭人。
而導(dǎo)師Ashe，更是在論文發(fā)表后，獲得了阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域的‘諾貝爾獎’，神經(jīng)科學(xué)波坦金獎。
Aβ*56是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域第一種被證明會導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)，甚至可以說，它的存在幾乎證明了阿爾茨海默癥的成因，為之后的研究者指明了方向。
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一時間，Aβ*56成為了阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域的焦點。
病因已經(jīng)找到了——既然Aβ*56會引起阿爾茨海默癥，那么想要治病，只要能夠找到減緩Aβ*56生成、或者清除Aβ*56就可以了。
一條嶄新而明亮的康莊大道就在前方，只要朝著這個方向努力，最終將會有千萬阿爾茨海默患者為之受益。
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于是，在之后的16年中，無數(shù)資金、時間、精力都被投入到這個方向。
在之后的16年中，有超過16億美元的資金被投入到Aβ*56細(xì)分領(lǐng)域，這幾乎占據(jù)了阿爾茨海默癥總研究資金的一半。
更不用說，有無數(shù)科學(xué)家都在付出努力：曾經(jīng)研究其他假說的科學(xué)家放下了手中的研究轉(zhuǎn)到這個方向，而本就支持Aβ假說的科學(xué)家，更是開始站在這個研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行下一步研究。
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然而……
除了極少數(shù)的研究小組之外，大多數(shù)投入到Aβ*56領(lǐng)域的研究，幾乎都沒能夠成功。
提取Aβ*56的條件極為苛刻，在成千上百的研究之中，似乎只有這對師生能夠一直穩(wěn)定的提取出Aβ*56。
除此之外，就連Aβ假說堅定不移的支持者、來自哈佛大學(xué)的Selkoe教授，都沒能在人體中找到過Aβ*56。
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而這些失敗者之中，也包括美國范德堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Matthew Schrag。
也就是，揭露這個騙局的打假人。
打假人Schrag，其實一開始并不準(zhǔn)備打這篇論文的假。
——誰會去質(zhì)疑一個“公理”呢？
Schrag最開始想要打假的不是這個基礎(chǔ)理論，而是藥物公司Casssava的新藥Simufilam。
不用記這倆名字——總之一句話，這個藥物公司號稱，新藥可以修復(fù)一種蛋白質(zhì)，降低Aβ*56沉積，從而減緩阿爾茨海默癥的發(fā)展速度。
Schrag坐不住了：我們學(xué)術(shù)界都不能穩(wěn)定提取Aβ*56，您這就開始降低沉積上了？
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于是，他公開質(zhì)疑新藥藥理——不過對方完全沒有回應(yīng)，藥物也按部就班地通過了食品藥監(jiān)局審查，準(zhǔn)備開始臨床試驗。
但是，有人回應(yīng)他了。
2021年8月，他接到了一個電話：
“你覺得這個藥物是騙人的嗎？去找出證據(jù)，我們會給你提供資金……”
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顯然，電話的另一邊并不是維護(hù)學(xué)術(shù)清正廉潔的支持者，而是另一種“資本”。
簡而言之，他們做空了這個藥物公司——只要藥物公司的股票一跌，他們就能賺錢。
為此，他們不介意進(jìn)行一些小小的“投資”，主動促成讓藥物公司股票下跌的事件出現(xiàn)。
比如，證明他們革命性的新藥，是一個騙局。
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有了資金支持的打假人Schrag，立刻開始了對這個新藥的全方位審查。
然而越查，越讓人覺得遍體生寒。
有問題的，恐怕不只是這個藥物，而是整個Aβ*56的細(xì)分領(lǐng)域。
從一開始，創(chuàng)造了這個領(lǐng)域的奠基論文，也許根本就是作假的！
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而后，Schrag聯(lián)系了權(quán)威雜志《Science》，提出了自己的質(zhì)疑。
“這篇文章中，涉及到Aβ*56的圖像被進(jìn)行了后期加工，進(jìn)行了多次復(fù)制粘貼操作，從而捏造了實驗結(jié)果?！?/p>
于是，《Science》雜志開始了為期六個月的審查，聘請了權(quán)威的獨立圖像分析審查師加入，分析圖像。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Schrag是對的。
在這對師生發(fā)表的過往論文中，有超過70張圖像，是被PS過的。
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分子生物學(xué)家Elisabeth Bik的在接受采訪時表示：
“Lesné取得的實驗結(jié)果可能不符合預(yù)期結(jié)果。
所以，他將不同實驗中取得的圖像拼接在一起合成了新的圖像，數(shù)據(jù)也可能被篡改，以更符合他們的假設(shè)”。
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一開始，Lesné試圖進(jìn)行圖片訂正。
但是——訂正后的圖片，仍然存在大量的PS痕跡。
全場嘩然。
誠然，這篇文章造假，并不影響淀粉樣蛋白假說的存在。
Aβ*56只是Aβ領(lǐng)域的一個細(xì)分，除了Aβ*56以外，還有Aβ*42、Aβ*40等其他寡聚體的研究。
這篇Aβ*56的奠基性論文造假，并不意味著整個Aβ致病假說被推翻，而僅僅意味著Aβ*56這一細(xì)分領(lǐng)域的完全崩塌。
可是，這已經(jīng)足夠致命了。
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很多人都認(rèn)為，這可能成為美國有史以來影響最惡劣的學(xué)術(shù)造假案。
他們的研究，帶偏了整整16年的阿爾茨海默癥研究。
在這16年中，曾經(jīng)出現(xiàn)過大量的靶點藥物研究，包括疫苗、抑制劑、分泌酶、抗體……成千上萬的科學(xué)家，在他們的理論上進(jìn)行拓展，試圖研究能夠造?；颊叩乃幬?，但均以失敗告終。
而一次又一次的失敗，又大大打擊了阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)線，讓近半數(shù)頂尖藥企宣布永久退出阿爾茨海默癥的研究領(lǐng)域。
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數(shù)億資金被浪費，數(shù)千科學(xué)家的16年被浪費，數(shù)千萬患者的希望落空。
科學(xué)是一個螺旋，人們在一次又一次推翻既有的“正確”時，才能通往真理的奧秘。
但是……一次造假，可能就會讓這螺旋再曲折一些，再延長一些。
而那些患者，可能再也等不到光明到來的一天了。