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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

在我們的腸道中，居住著無(wú)數(shù)共生的微生物居民，它們?cè)谀軌蛎舾械夭煊X(jué)周?chē)h(huán)境的微小變化，適應(yīng)并繁衍下去，與身體達(dá)成一種和諧共存的狀態(tài)。

而腸道微生物也與許多疾病，如肥胖、糖尿病甚至癌癥的發(fā)生具有密不可分的聯(lián)系，它們可以幫助維持穩(wěn)態(tài)，預(yù)防疾??；但微環(huán)境被破壞，種群平衡被打破時(shí)也會(huì)成為疾病的幫兇。

▲自體的大腸桿菌經(jīng)改造后擁有潛在的治療用途（圖片來(lái)源：THOM LEACH）

因此，現(xiàn)在有一種治療疾病的思路便是通過(guò)人工移植來(lái)提升有益微生物的比例，現(xiàn)在研究得比較多的移植對(duì)象是實(shí)驗(yàn)室工程化的大腸桿菌。

當(dāng)然，要想享受好處首先要保證外來(lái)的微生物能夠存活下去。

但這一過(guò)程就好比我們家里突然闖入了一群外人，說(shuō)要在這里住下來(lái)，作為原本的主人當(dāng)然不會(huì)輕易同意。腸道微生物也是如此，原本定植的菌落更熟悉人體的環(huán)境，而新加入的工程化菌則需要重新進(jìn)行適應(yīng)，那么競(jìng)爭(zhēng)力肯定也比不過(guò)原住民，會(huì)逐漸被后者清除或者自行消失。

“對(duì)這些非原住民，我只能祝它們好運(yùn)，”加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Amir Zarrinpar博士表示，“從來(lái)沒(méi)有生活在腸道的細(xì)菌很難在其中獲得一席之地。”

如果不是實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的大腸桿菌呢？

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《細(xì)胞》的全新研究，Zarrinpar博士和同事決定繞過(guò)平時(shí)從實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的大腸桿菌，轉(zhuǎn)而直接從宿主的糞便中獲取大腸桿菌。

這些糞便樣本提取的大腸桿菌已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)內(nèi)部環(huán)境，并且還有可能已經(jīng)攝取和整合過(guò)病原體的基因。

現(xiàn)在既然它們已經(jīng)在體外了，研究者唯一要做的就是模擬病原體的基因整合過(guò)程，當(dāng)然引入的是有益的基因。比如，新研究嘗試讓小鼠糞便提取的大腸桿菌額外獲得了膽鹽水解酶（BSH）的基因。BSH可以使膽鹽發(fā)生生化轉(zhuǎn)變，并影響個(gè)體的代謝功能。

▲小鼠自身糞便中提取的大腸桿菌經(jīng)過(guò)改造后可以再次用于小鼠體內(nèi)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

在體外進(jìn)行工程化處理后，研究者向小鼠體內(nèi)移植了部分改造的大腸桿菌。根據(jù)長(zhǎng)期觀(guān)察，這些細(xì)菌可謂是如魚(yú)得水，生存狀況非常好，接受移植的8只小鼠在110天后，仍然能夠在它們腸道中檢測(cè)到工程化的大腸桿菌。

而與之對(duì)照的是，那些移植了實(shí)驗(yàn)室菌株的小鼠體內(nèi)幾乎很快就難覓這些大腸桿菌的蹤影?？梢钥隙ǖ氖?，額外引入有益基因并不會(huì)干擾原住民的生長(zhǎng)狀況。

而這種移植的好處同樣顯而易見(jiàn)，只需一次處理，小鼠的整個(gè)腸道就能布滿(mǎn)表達(dá)BSH的大腸桿菌。在檢測(cè)中，研究者確認(rèn)處理過(guò)的小鼠幾乎可以一生都有著很高的BSH活性，而經(jīng)過(guò)移植的糖尿病小鼠病情進(jìn)展速度明顯減緩。

▲改造的大腸桿菌可以長(zhǎng)期在小鼠體內(nèi)生存（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

研究表明，相同的處理?xiàng)l件下，自體大腸桿菌移植要顯著優(yōu)于實(shí)驗(yàn)室菌株，幾乎一次治療就可以高枕無(wú)憂(yōu)了。

而未來(lái)，人類(lèi)很有可能可以借助自己的糞便來(lái)治療疾病，在這項(xiàng)研究中，研究者也處理了人類(lèi)糞便樣本中的大腸桿菌，確認(rèn)小鼠大腸桿菌的基因改造同樣適用于人類(lèi)腸道菌株。

在此前，研究者需要解決基因工程的效率問(wèn)題，從他們的數(shù)據(jù)來(lái)看，自體大腸桿菌對(duì)外來(lái)的基因非常抗拒，外來(lái)基因植入的效率只有實(shí)驗(yàn)室菌株的1/100。對(duì)此，Zarrinpar博士表示很樂(lè)觀(guān)，“現(xiàn)在已經(jīng)有非常多的基因工程工具可供使用，未來(lái)會(huì)極大提升我們的工程效率?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)下一步計(jì)劃利用這一技術(shù)來(lái)測(cè)試治療許多慢性和基因疾病的效果，借自己的糞便治病或許不再遙遠(yuǎn)。

參考資料：

[1] Amir Zarrinpar, Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.050.

[2] E. coli engineered from stool samples can survive the hostile gut environment long enough to treat disease. Retrieved August 5, 2022 from https://phys.org/news/2022-08-coli-stool-samples-survive-hostile.html

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