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卡賓化學(xué)重大進(jìn)展——通過(guò)芳基及烷基醛制備卡賓

在有機(jī)合成中，卡賓是一種及其重要的反應(yīng)性中間體。它在多種反應(yīng)例如插入反應(yīng)、三元環(huán)的合成反應(yīng)中都有著十分重要的應(yīng)用。然而，為了獲得這種多功能的活性中間體，需要合成具有相應(yīng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的高能重氮烷烴前體。由于這些前體化合物具有強(qiáng)大的釋放氮?dú)獾撵睾挽黍?qū)動(dòng)力，因此必須采取嚴(yán)格的預(yù)防措施來(lái)防止爆炸性的、不受控制的連鎖反應(yīng)。目前解決這一潛在安全問(wèn)題的策略包括流動(dòng)化學(xué)和原位重氮化。羰基和芳烴穩(wěn)定基團(tuán)也經(jīng)常使用，但它們影響卡賓極性和選擇性。羰基是理想的卡賓前體，因?yàn)樗谏虡I(yè)和合成方面都非常容易獲得。

在這一工作中，來(lái)自美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的David A. Nagib團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了常見(jiàn)的芳基或烷基醛很容易通過(guò)穩(wěn)定的α-酰氧基鹵化物中間體轉(zhuǎn)化為電子多樣化的卡賓以促進(jìn)超過(guò)10個(gè)反應(yīng)類別。該工作以題為“Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes”發(fā)表在《Science》上。據(jù)作者介紹：使用該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的工藝，一種目前需要10 - 12個(gè)步驟（通過(guò)爆炸性中間體）制造的化學(xué)試劑可以在4到5步內(nèi)完成，從而減少近75% 的制造時(shí)間。論文的第一作者為博士后Zhang Luming，本科畢業(yè)于四川師范大學(xué)（2013）；碩士畢業(yè)于上海有機(jī)所（2016），師從楊軍、洪然；博士畢業(yè)于海德堡大學(xué)（2020），師從Stephen Hashmi。

【反應(yīng)概況】

在作者的設(shè)計(jì)中，羰基化合物可以與新戊酰氯（PivCl）產(chǎn)生加合物，以阻止自由基途徑并允許化學(xué)選擇性地形成α-酰氧基Zn卡賓前體B，重要的是，通過(guò)在沒(méi)有強(qiáng)酸的情況下獲得這個(gè)關(guān)鍵中間體，我們提出賤金屬催化劑控制的α-酰氧基消除可以形成反應(yīng)性金屬卡賓C。此外，這些卡賓前體易于制備，并且在冷藏環(huán)境中可以保存數(shù)月，而且可以大規(guī)模安全處理和制備。作者發(fā)現(xiàn)，親電性較低的羰基化合物最好與親電性更強(qiáng)的酰鹵（Cl < Br < I）配對(duì)以提供反應(yīng)性強(qiáng)的卡賓前體。

圖1. 反應(yīng)概述

【反應(yīng)可行性】

作者首先通過(guò)使苯甲醛通過(guò)卡賓途徑的二聚化來(lái)檢驗(yàn)以上假設(shè)的正確性。這是一個(gè)需要 (i) PivCl添加、(ii) Zn插入、(iii) 和金屬催化的三階段的過(guò)程。該過(guò)程可以在一鍋中連續(xù)完成，也可以通過(guò)PivCl加合物1的預(yù)分離來(lái)完成。通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)，幾種賤金屬例如CuCl、CoCl 2能夠有效催化醛二聚成二苯乙烯4，并觀察到較高的催化劑立體控制，其中使用CuCl時(shí)產(chǎn)生化合物4的E/Z比例為3:1，產(chǎn)率為76%，使用CoCl2時(shí)產(chǎn)物E/Z比例最高，可達(dá)18:1，產(chǎn)物烯烴的產(chǎn)率可高達(dá)90%。此外，除了作為卡賓反應(yīng)性概念的證明之外，這些實(shí)驗(yàn)還證明了電子多樣化的取代基在芳基卡賓組分中具有良好的耐受性。

圖2. 卡賓二聚化

然后，作者測(cè)試了這種條件下產(chǎn)生的卡賓的其他幾類反應(yīng)性，包括標(biāo)志性卡賓反應(yīng)：環(huán)丙烷化和 X-H 插入。在這幾類反應(yīng)中，作者觀察到之前提及的促進(jìn)卡賓二聚化的催化劑CuCl和CoCl 2在催化這幾類反應(yīng)時(shí)效率較低。相反，由 FeCl 2或醋酸銠(II) [Rh 2(OAc) 4] 生成的金屬卡賓可以實(shí)現(xiàn)除二聚之外的其他卡賓反應(yīng)模式。例如，苯乙烯與芳基卡賓的環(huán)丙烷化反應(yīng)可被 FeCl 2（21和22，高達(dá)95%）有效催化，而CoCl 2則不能。與典型的Simmons-Smith選擇性相比，這種Fe催化策略對(duì)更多取代的富電子烯烴（例如單萜23）具有特異性。然而，如果添加Me 2S作為助催化劑來(lái)獲得極性反轉(zhuǎn)的锍葉立德，那么親電子丙烯酸酯和烯酮現(xiàn)在可以被選擇性地芐基化。這種锍介導(dǎo)的策略還通過(guò)將這些醛衍生的卡賓與電子多樣化的醛和亞胺（27至30）組合提供環(huán)氧化物和氮丙啶，無(wú)需重氮烷烴，并且以更模塊化的方式依賴于醛而不是典型的锍葉立德前體。

除了環(huán)丙烷化，金屬卡賓最常用的反應(yīng)性是催化X-H插入。作者發(fā)現(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)一系列烷基胺和芳基胺有效地進(jìn)行了N-H插入以生成芐胺（31至33）。三類有機(jī)磷化合物也可以插入極化程度較低的P-H鍵，以獲取磷酸鹽、氧化膦和硫化膦（34至36）。使用FeCl 2 (56%，37) 或更典型的卡賓催化劑Rh 2(OAc) 4 (83%)時(shí)，Si-H插入硅烷中可以順利進(jìn)行?？傮w而言，更親核的H供體（例如，膦、硅烷、硼烷）非常適合這種卡賓反應(yīng)性，現(xiàn)在已應(yīng)用于10種反應(yīng)類別 [二聚化、四個(gè) (2+1)環(huán)化、五個(gè)X-H插入]。

因?yàn)檫@些烷基卡賓反應(yīng)以前都不能通過(guò)羰基的Zn卡賓體活化來(lái)實(shí)現(xiàn)，所以作者試圖用不穩(wěn)定的烷基醛測(cè)試這種反應(yīng)性的極限。典型的1,2-H遷移在室溫下在這個(gè)溫和的系統(tǒng)中沒(méi)有發(fā)生。相反，需要加熱到60°C來(lái)促進(jìn)催化脫氧（42）。這種背景H遷移的缺乏能夠成功實(shí)現(xiàn)幾類烷基卡賓反應(yīng)性，包括環(huán)丙烷化（43和44）、環(huán)氧化和氮丙啶化（45和46）以及s鍵插入（47到49），所有這些都具有與芳基相似的效率卡賓。作者還進(jìn)行了卡賓的C-C插入，分別觀察到了α-環(huán)丁烷的擴(kuò)環(huán)和α-環(huán)戊烷的重排（50到53）。最后，作者證實(shí)了最簡(jiǎn)單的卡賓（CH 2）對(duì)于兩種反應(yīng)類別的可行性：p鍵環(huán)加成（54到56）和s鍵插入（57和58）。

圖3. 卡賓反應(yīng)性

總結(jié)，在該工作中，作者開(kāi)發(fā)了一種全新的卡賓生成及反應(yīng)方法。通過(guò)不同的催化和反應(yīng)體系，可以實(shí)現(xiàn)卡賓反應(yīng)的多樣化。通過(guò)該方法產(chǎn)生的卡賓具有與傳統(tǒng)卡賓相媲美的反應(yīng)性。希望這種基于甲醛的方法能夠?yàn)閭鹘y(tǒng)的重氮甲烷反應(yīng)提供更安全的替代方案，并補(bǔ)充需要原位生成的現(xiàn)代方法。

--3D打印展--

來(lái)源：高分子科學(xué)前沿

聲明：僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，作者水平有限，如有不科學(xué)之處，請(qǐng)?jiān)谙路搅粞灾刚?/p>