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出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視覺(jué)中國(guó)

抗腫瘤“神藥”P(pán)D-1撞到天花板了？

美國(guó)東部時(shí)間8月3日一早，默沙東官網(wǎng)就在官網(wǎng)公布了Keytruda（Pembrolizumab，俗稱“K藥”）的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：均未能達(dá)到終點(diǎn)。

其中，K藥與衛(wèi)材的侖伐替尼（Lenvima）聯(lián)合用于新診斷肝癌的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與侖伐替尼單藥治療相比，并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)患者生命，也沒(méi)有顯著緩解腫瘤進(jìn)展或死亡。

另一項(xiàng)K藥加化療治療轉(zhuǎn)移性閹除抵抗性前列腺癌的三期臨床試驗(yàn)也不滿足雙重主要終點(diǎn)。

這意味著，K藥的兩次適應(yīng)癥“闖關(guān)”宣告失敗。

在此前，K藥在小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌等領(lǐng)域接二連三碰壁。從默沙東2021年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)看，該公司的研發(fā)投入122.45億美元，相比2020年減少了9%，業(yè)界分析，這與K藥研發(fā)管線覆蓋所有可能適應(yīng)癥之后，擴(kuò)展空間越來(lái)越小有關(guān)。

K藥作為免疫療法PD-1賽道的領(lǐng)先者，近年來(lái)在銷(xiāo)售量上的增長(zhǎng)速度令業(yè)界和投資人感到振奮。2022年第一季度該產(chǎn)品營(yíng)收超過(guò)48億美元，創(chuàng)下新高，第二季度繼續(xù)增長(zhǎng)到52.52億美元，這意味著，該產(chǎn)品的半年?duì)I收已經(jīng)超過(guò)了百億美元。

然而這樣的戰(zhàn)績(jī)卻并沒(méi)幫助K藥坐穩(wěn)“藥王”寶座。

輝瑞的新冠疫苗Comirnaty賣(mài)了220.75億美元，成為新晉藥王，老藥王修美樂(lè)也以100.99億美元“險(xiǎn)勝”，排在K藥100.61億美元之前，位列第三名。這讓K藥的“封王”之路再遇坎坷，也不免讓人產(chǎn)生“既生瑜，何生亮”之感慨。

而對(duì)于K藥來(lái)說(shuō)，獲批更多適應(yīng)癥也是穩(wěn)住其地位并提高營(yíng)收的關(guān)鍵。只是現(xiàn)在看來(lái)，他們似乎已經(jīng)開(kāi)始后勁不足了。所以被全球看好的新一代“藥王”這么快就碰到天花板了嗎？

“免疫之王”也焦慮

根據(jù)默沙東公開(kāi)信息，他們代號(hào)“KEYNOTE-921”的臨床試驗(yàn)，是K藥聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性閹除抵抗性前列腺癌的研究。根據(jù)公開(kāi)信息，受試者是1030名未經(jīng)化療但是疾病已進(jìn)展或?qū)ο乱淮に厮幬锊荒褪苷?。他們接受了歷時(shí)約2年的治療，主要終點(diǎn)有輕微的改善趨勢(shì)但未達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。

這已經(jīng)是K藥第二次在前列腺癌領(lǐng)域受挫。年初，K藥聯(lián)合PARP 抑制劑 Lynparza（奧拉帕利）的療法的三期研究，剛剛因?yàn)槲催_(dá)到主要終點(diǎn)且3到5級(jí)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高而被默沙東終止。

根據(jù)默沙東公告，這項(xiàng)試驗(yàn)與代號(hào)LEAP-002的K藥聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)將很快在醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

PD-1作為成功獲批產(chǎn)品最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為免疫療法的基石，有“抗癌神藥”之稱。其中K藥更是被譽(yù)為“免疫之王”。

2014年9月4日，默沙東的K藥僅用了164天，就在美國(guó)本土拿到了FDA認(rèn)可，獲批上市。此前百時(shí)美施貴寶的O藥（Opdivo）已經(jīng)在日本獲批，此后羅氏的T藥（Tecentriq）等也相繼獲批，在經(jīng)過(guò)幾年的角逐之后2018年，K藥一騎絕塵，成為全球賣(mài)得最好的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2021年該藥全球年銷(xiāo)售額171.86億美元，今年上半年的銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)了100億美元。不僅把“老對(duì)手”O(jiān)藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后——2021年收入75.23億美元，距離趕超百時(shí)美施貴寶的修美樂(lè)（化學(xué)名：阿達(dá)木單抗）似乎也只有一步之遙。

K藥的封王之路卻充滿坎坷。

最新數(shù)據(jù)顯示，2022年H1財(cái)報(bào)顯示，輝瑞、莫德納的新冠疫苗銷(xiāo)售額分別220.75億美元和104.56億美元，其中輝瑞疫苗的銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)達(dá)到了95%。老“藥王”修美樂(lè)雖然增速放緩，銷(xiāo)售額也以100.99億美元險(xiǎn)勝K藥。

同時(shí)，緊隨其后的百時(shí)美施貴寶/輝瑞的抗凝血藥阿哌沙班（Eliquis）和輝瑞新冠肺炎小分子藥奈瑪特韋（Paxlovid）銷(xiāo)售額也都追得很緊，分別達(dá)到99.83億美元和95.85億美元。

而且K藥的關(guān)鍵專利又將在2028年面臨到期問(wèn)題。

可以說(shuō)，K藥在這場(chǎng)“藥王”爭(zhēng)奪賽中腹背受敵，處于一種焦灼的狀態(tài)。

而它所處的PD-1/PD-L1賽道，又偏偏是一個(gè)市場(chǎng)空間廣闊，但競(jìng)爭(zhēng)異常激烈的領(lǐng)域。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，到2023年全球PD-1/PD-L1市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)可以達(dá)到639億美元。早年行業(yè)預(yù)計(jì)，中國(guó)的相應(yīng)市場(chǎng)可達(dá)2000億元到3000億元，近年來(lái)瘋狂“內(nèi)卷”之下，市場(chǎng)空間大幅萎縮萎縮，行業(yè)預(yù)計(jì)仍可達(dá)到500億元以上的空間。

由此也激發(fā)了全球醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域史無(wú)前例的“氪金”運(yùn)動(dòng)。

自從2014年K藥獲FDA批準(zhǔn)以來(lái)，該公司的研發(fā)投入也在持續(xù)增加，到2020年研發(fā)投入巔峰135.58億美元，相當(dāng)于2014年2倍以上。累計(jì)研發(fā)投入接近760億美元，在全球巨頭中也能排到前幾位。有業(yè)內(nèi)人士向虎嗅分析，這與近年來(lái)該公司在K藥上臨床試驗(yàn)投入增加有關(guān)。

在中國(guó)，根據(jù)藥智網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，研發(fā)投入最多的藥也是PD-1——君實(shí)生物的特瑞普利單抗，已經(jīng)已經(jīng)消耗36.79億元，一騎絕塵，遠(yuǎn)超第二位的康希諾新冠疫苗——8.55億元。排在第四位的恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也已經(jīng)花掉了7.4億元。

IQVIA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球已有5761項(xiàng)涉及PD-1/PD-L1抑制劑的試驗(yàn)在推進(jìn)中，2021年以來(lái)的新研究中九成左右都是聯(lián)合療法。其中也包括大批中國(guó)藥企。

K藥的研究更是遠(yuǎn)超同行。全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記平臺(tái)顯示，近年來(lái)，圍繞K藥的臨床試驗(yàn)總數(shù)接近2000條。

另?yè)?jù)默沙東官網(wǎng)，該公司主導(dǎo)開(kāi)展的K藥研究多達(dá)1600多項(xiàng)，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。

僅K藥與侖伐替尼聯(lián)合，就超過(guò)15個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及10多個(gè)癌種，除了肝細(xì)胞癌，還有子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌。

而同樣的，在這個(gè)平臺(tái)上可以查詢到的關(guān)于修美樂(lè)的研究只有700多項(xiàng)，盡管在過(guò)去幾十年里，這款藥已經(jīng)提起了200多項(xiàng)專利申請(qǐng)，樹(shù)起了上百個(gè)專利圍墻。

K藥如此大量的臨床試驗(yàn)背后也是巨大的資金投入。更糟糕的是，在這些研究中還往往有羅氏、輝瑞等勁敵如影隨形。

這些都令K藥的封王之路困難重重，不僅是市場(chǎng)推廣上的比拼，更是在適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的全面攻堅(jiān)戰(zhàn)，是對(duì)企業(yè)研發(fā)能力、財(cái)力和耐力的全面考驗(yàn)。

來(lái)自：IQVIA官微

“神藥”撞到天花板？

PD-1，即抗程序性死亡受體-1療法，其原理是通過(guò)提高人體免疫系統(tǒng)能力來(lái)檢測(cè)和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞?？梢宰钄郟D-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活免疫的T淋巴細(xì)胞來(lái)起效的。

簡(jiǎn)單說(shuō)，這種療法是把踩在免疫細(xì)胞上的“剎車(chē)”去除，讓免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用對(duì)抗腫瘤。相比傳統(tǒng)化療好壞細(xì)胞一起殺，新療法更加精準(zhǔn)，在一定程度上可以避免對(duì)健康細(xì)胞的傷害。類(lèi)似的檢查點(diǎn)還有很多，比如：CTLA-4、LAG-3等，只是目前PD-1/PD-L1占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)。

對(duì)于腫瘤治療來(lái)說(shuō)，PD-1/PD-L1產(chǎn)品的適應(yīng)癥之戰(zhàn)帶來(lái)的是更多新的可能。

可以看到，全球已有20個(gè)PD-1/PD-L1獲批。K藥擁有最多的適應(yīng)癥——30個(gè)，覆蓋了至少19個(gè)癌種。

在2022年半年報(bào)中，默沙東還公布了多項(xiàng)K藥相關(guān)監(jiān)管里程碑事件，包括FDA批準(zhǔn)的部分非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后的輔助治療，以及歐盟批準(zhǔn)的4種適應(yīng)癥，涉及三陰性乳腺癌、直腸癌、胃癌、宮頸癌等多個(gè)癌種。

根據(jù)官方數(shù)據(jù)，對(duì)于特定患者，比如“PD-L1表達(dá)≥50%”的晚期肺癌患者，K藥甚至可以將其5年生存率提高5倍以上，從2014年5%提高到31.9%。

默沙東曾在國(guó)際會(huì)議上宣稱，K藥對(duì)30多個(gè)癌種有生物活性，其中不乏一直沒(méi)有好的治療方法的疾病，包括三陰乳腺癌、本次宣告失敗的肝細(xì)胞癌。

然而，無(wú)論是PD-1/PD-L1還是K藥，都不是萬(wàn)能的“靈丹妙藥”。有臨床專家告訴虎嗅，該藥只對(duì)特定的患者有效，整體應(yīng)答率20%到30%。

因?yàn)閮r(jià)格高昂，在投入臨床的早期，還有臨床醫(yī)生質(zhì)疑，僅僅延長(zhǎng)幾個(gè)月的生命，費(fèi)用卻高出幾倍，甚至十幾倍，高達(dá)百萬(wàn)，這種新療法到底值不值。

同時(shí)PD-1/PD-L1還有耐藥等問(wèn)題。行業(yè)人士指出，這也是此類(lèi)藥物持續(xù)進(jìn)行聯(lián)合治療等方面研發(fā)的原因之一。

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來(lái)在接受21新健康采訪時(shí)曾表示，治愈就是指長(zhǎng)期有效。而研究的目的就是希望將應(yīng)答率繼續(xù)上移到50%、到100%，讓所有的患者都能長(zhǎng)期生存。

如今，隨著“低垂的果實(shí)”采摘殆盡，一直走在前列的K藥開(kāi)始頻頻碰壁。

根據(jù)默沙東官方公布的信息，2019年，K藥接連在單藥一線治療胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌，晚期肝細(xì)胞癌，二線或三線治療三陰乳腺癌等適應(yīng)癥的三期試驗(yàn)中失利。

此后K藥又在聯(lián)合治療領(lǐng)域頻傳噩耗。

除了本次宣布的兩項(xiàng)試驗(yàn)，還有聯(lián)合化療沖擊一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合化療治療膀胱癌，聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕尼治療轉(zhuǎn)移性閹除抵抗性前列腺癌，聯(lián)合放化療治療未切除局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌等。

也就是說(shuō)，3年多時(shí)間里，K藥已經(jīng)至少在11個(gè)適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)中遭遇失敗，基本都是曾頗受行業(yè)看好的領(lǐng)域。

K藥以外，其他PD-1/PD-L1產(chǎn)品也在頻頻受挫，比如在上半年羅氏的兩連敗中，就有PD-L1的身影。

“臨床試驗(yàn)有成功、有失敗是非常正常的?！币晃辉诳鐕?guó)藥企做過(guò)多年研發(fā)工作的中國(guó)Biotech公司創(chuàng)始人告訴虎嗅，不過(guò)，越來(lái)越頻繁的失敗也說(shuō)明，還有很多問(wèn)題需要解決，“關(guān)鍵還是研究不夠”。

這意味著，需要推進(jìn)更多的基礎(chǔ)研究而不是臨床研究，以挖掘這類(lèi)藥品的潛能。而從商業(yè)上看，在這些適應(yīng)癥上的失敗，給K藥乃至PD-1產(chǎn)品的未來(lái)發(fā)展前景也增加了不確定性。據(jù)第一財(cái)經(jīng)報(bào)道，僅在肝惡性腫瘤領(lǐng)域的失敗，就可能導(dǎo)致PD-1整體市場(chǎng)規(guī)模萎縮兩成以上。

還要繼續(xù)嗎？

近年來(lái)，隨著生產(chǎn)效率的提高、競(jìng)爭(zhēng)者的增加，PD-1/PD-L1的價(jià)格持續(xù)降低，很多行業(yè)人士堅(jiān)信，免疫療法有望取代化療成為癌癥治療的首選。

這讓PD-1/PD-L1的研發(fā)始終不眠不休，截至2022年7月，中國(guó)已經(jīng)有14款此類(lèi)藥品獲批，相關(guān)研發(fā)還在持續(xù)推進(jìn)。

除了聯(lián)合療法以外，改變給藥劑型——從靜脈輸液改為皮下給藥，也成了新的競(jìng)爭(zhēng)方向。“這也是常見(jiàn)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)手段。”行業(yè)人士告訴虎嗅。

這一改變可以將給藥時(shí)間從標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸液的30到60分鐘，減少到3到8分鐘。而且，這也將使患者不必到大醫(yī)院就診。

目前，在這一領(lǐng)域，中國(guó)公司康寧杰瑞的PD-L1已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，羅氏的產(chǎn)品三期臨床試驗(yàn)宣布成功，輝瑞產(chǎn)品的進(jìn)度也比默沙東更快，K藥在這輪比拼中能否獲益還未可知。除了K藥默沙東還急需新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。

可以看到，近期默沙東正在頻繁出手。雖然擬以400億美元并購(gòu)Biotech公司Seagen的消息至今仍然停留在新聞層面，默沙東確實(shí)已經(jīng)就ADC項(xiàng)目，與中國(guó)藥企科倫藥業(yè)達(dá)成兩項(xiàng)協(xié)議，總金額超過(guò)9.3億美元。

而根據(jù)默沙東的財(cái)報(bào)，2018年至2021年，該公司在外部合作上就花掉了至少340億美元。

這些努力能砸出一個(gè)新的“神話”來(lái)嗎？

客觀事實(shí)是，PD-1/PD-L1等免疫療法、生物制藥的興起給患者提供更多選擇的同時(shí)，不僅增加了企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用壓力，也在抬高腫瘤治療的費(fèi)用。

IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2021年全球腫瘤治療費(fèi)用達(dá)到1850億美元?jiǎng)?chuàng)下新高。其中檢查點(diǎn)抑制劑費(fèi)用350億美元，是2016年56億美元的6倍以上。增長(zhǎng)較快的慢性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、腎癌的5年年均復(fù)合增長(zhǎng)率都在20%以上。

但是，對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，持續(xù)的研發(fā)也是必不可少的。“武器庫(kù)里有東西，才能在關(guān)鍵時(shí)刻拿出子彈來(lái)。”前述Biotech公司創(chuàng)始人向虎嗅指出。正因?yàn)檫^(guò)去幾十年對(duì)抗病毒藥物研發(fā)的積累，新冠疫情爆發(fā)后，才會(huì)如此迅速地推出疫苗和藥物。

從這個(gè)意義上講，盡管藥企在研發(fā)決策中會(huì)犯錯(cuò)誤、試驗(yàn)會(huì)失敗，但是持續(xù)的研究還是很必要，“一旦基礎(chǔ)研究有突破，他們也能更快地做出反應(yīng)”。畢竟本文的主角“K藥”也曾是默沙東堆在“武器庫(kù)”多年，差點(diǎn)被賣(mài)掉的項(xiàng)目。這或許也是最值得中國(guó)藥企借鑒的地方。