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新智元報(bào)道

編輯：Aeneas 桃子

【新智元導(dǎo)讀】曾被曝出學(xué)術(shù)造假的2019諾獎(jiǎng)得主Gregg L. Semenza如今又在一天內(nèi)撤回4篇頂刊。

每屆的諾獎(jiǎng)得主，都是當(dāng)代的科學(xué)巨人。

誰曾想，學(xué)術(shù)造假竟在諾獎(jiǎng)得主身上上演。

在2022年9月2日，2019年諾獎(jiǎng)得主Gregg L. Semenza撤回了發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊 (PNAS) 上的四篇論文，原因是論文的圖出了問題。

撤回的4篇文章分別如下：

以上4篇文章分別發(fā)表于2014年，2009年，2013年和2013年。

根據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)顯示，這些論文總共被引用了750多次。

其實(shí)，Gregg L. Semenza很早就被懷疑是「慣犯」了。他近20年發(fā)表的多篇論文，都涉嫌學(xué)術(shù)不端。

Pubpeer已經(jīng)掛了他至少40篇論文。這些論文最早的發(fā)表時(shí)間是2001年，發(fā)表在Science Signaling、Cell Reports、Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Cancer Research、JCI等期刊上。

3年前斬獲諾獎(jiǎng)

在2019年，Semenza和另外兩位來自英美的科學(xué)家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe一起，獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

獲獎(jiǎng)理由是「發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性」。

其中，威廉·凱林（William G. Kaelin Jr）為美國(guó)癌癥學(xué)家，彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）為英國(guó)醫(yī)學(xué)家，格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）為美國(guó)醫(yī)學(xué)家。

他們的研究為何意義重大呢？

這是因?yàn)?，大家都知道這樣一個(gè)常識(shí)：我們吃下的食物，需要通過氧氣來轉(zhuǎn)化為有用的能量。然而雖然我們都知道氧氣對(duì)于人的生存非常重要，卻并不清楚在氧氣水平變化時(shí)，細(xì)胞是如何適應(yīng)的。

而William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza的貢獻(xiàn)就在于，他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣含量變化的機(jī)制。適應(yīng)的過程中，涉及到調(diào)控基因活性的分子機(jī)器。他們的研究，讓我們更加了解了氧氣含量是如何影響細(xì)胞代謝和生理功能的，還為我們對(duì)付貧血、癌癥等疾病提供了新思路。

讓我們來看看Semenza這次撤稿的4篇論文分別講了什么——

在2009年發(fā)表的Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells（《蒽環(huán)類化療抑制 HIF-1 轉(zhuǎn)錄活性和腫瘤誘導(dǎo)的循環(huán)血管生成細(xì)胞的動(dòng)員》）中，研究人員基于細(xì)胞的報(bào)告基因檢測(cè)，篩選了臨床使用的藥物庫(kù)，并確定了蒽環(huán)類化療藥物多柔比星和柔紅霉素是缺氧誘導(dǎo)因子 1 (HIF-1) 介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的有效抑制劑。

在2013年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors mediate coordinated RhoA-ROCK1 expression and signaling in breast cancer cells（《缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中協(xié)調(diào)的 RhoA-ROCK1 表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)》）中，研究人員證明了 HIF 會(huì)激活 Rho 家族成員RHOA和 Rho 激酶 1 ( ROCK1 ) 基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致作為侵襲性癌細(xì)胞表型基礎(chǔ)的細(xì)胞骨架變化。

在2013年發(fā)表的Mutual antagonism between hypoxia-inducible factors 1α and 2α regulates oxygen sensing and cardio-respiratory homeostasis（《缺氧誘導(dǎo)因子1α和2α之間的相互拮抗調(diào)節(jié)氧傳感和心肺穩(wěn)態(tài)》）中，研究人員發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子 1 (HIF-1) 和 HIF-2 的平衡活性對(duì)于頸動(dòng)脈體和腎上腺髓質(zhì)的氧傳感以及它們對(duì)心肺功能的控制至關(guān)重要。

在2014年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells（《乳腺癌干細(xì)胞化療耐藥需要缺氧誘導(dǎo)因子》）中，研究人員發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 活性的重要性：在用化學(xué)療法治療人類乳腺癌細(xì)胞的過程中，缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 的活性會(huì)影響存活細(xì)胞中乳腺癌干細(xì)胞的富集程度。

總之，這4篇文章對(duì)于改進(jìn)治療癌癥的藥物都有著重要作用，意義重大。

正因如此，Semenza所在的約翰霍普金斯大學(xué)自豪地稱他為「當(dāng)今研究氧氣調(diào)節(jié)分子機(jī)制的杰出研究人員之一」。

然而，Semenza的這4篇論文，最近全部翻車了……

PS大法好？

在Semenza獲得諾獎(jiǎng)之前，就曾有人在學(xué)術(shù)打假網(wǎng)站PubPeer上指出，他的研究工作存在圖像復(fù)制等問題。

打假人化名Claire Francis，在網(wǎng)上指出，

在Gregg Semenza獲得諾貝爾獎(jiǎng)之前，我就發(fā)現(xiàn)他發(fā)的論文有問題。當(dāng)他獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，我認(rèn)出了這個(gè)人，并回頭再看了一遍他的論文。是我誤會(huì)他了嗎？不，其實(shí)他有問題的論文甚至更多。

目前，PubPeer上，Semenza共有54篇被質(zhì)疑的論文。

在最新被撤回的4篇文章中，Semenza都是通訊作者。

2014年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells文章便存在數(shù)據(jù)重復(fù)使用、一圖多用的問題。

在PubPeer上，有人指出圖6C與圖8A可能存在重復(fù)數(shù)據(jù)。

圖S5A還出現(xiàn)重復(fù)圖像，以下是增強(qiáng)后的圖片：

另外，圖3E的Pac + IL8 nAb和圖5F的Vehicle就是完完全全的復(fù)制品。

還能有這種操作？真是讓人大開眼界……

打假打得結(jié)結(jié)實(shí)實(shí)，證據(jù)確鑿，Semenza坐不住了。他在９月２日撤回了這４篇論文，并發(fā)表聲明稱——

我們正在撤回這篇文章，因?yàn)橐恍┮呀?jīng)發(fā)布的數(shù)據(jù)存在問題，我們認(rèn)為這是在構(gòu)建數(shù)據(jù)過程中選擇了錯(cuò)誤圖像的結(jié)果。

識(shí)別出正確的圖像，并且不需要新的實(shí)驗(yàn)來糾正上述問題。這些更新的數(shù)據(jù)可以在 bioRxiv 上發(fā)布的預(yù)印本文章中找到，「Enrichment of breast cancer stem cells following cytotoxic chemotherapy is mediated by hypoxia-inducible factors」（https://doi.org/10.1101/2022.06.27.497729）。我們相信這篇論文的總體結(jié)論仍然有效，但由于對(duì)這些圖片的潛在擔(dān)憂，我們正在撤回這項(xiàng)工作。我們對(duì)不便表示抱歉。

對(duì)于PubPeer上的質(zhì)疑，Semenza在聲明中一一做出了如下解釋：

「圖3E的Pac + IL8 nAb面板和圖5F的車輛面板之間可能存在重復(fù)數(shù)據(jù)。圖4的HIF-1α面板的第一和第二通道之間可能存在拼接。圖6C的完整SUM-159肌動(dòng)蛋白面板與圖8A的MDA-231肌動(dòng)蛋白面板的通道2-5之間可能存在重復(fù)的數(shù)據(jù)。圖S5A的Digoxin和Gemcitabine+Digoxin面板之間可能存在重復(fù)數(shù)據(jù)。圖S6C和S6E的肌動(dòng)蛋白面板之間可能存在重復(fù)數(shù)據(jù)。」

所以……就這么輕描淡寫地把質(zhì)疑者的問題復(fù)述了一遍，不打算解釋一下了？

確實(shí)，又是P圖又是一圖多用的，一下子被抓個(gè)現(xiàn)行，也沒什么可辯駁的了。┑(￣Д ￣)┍

再看2009年的這篇Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells。

對(duì)論文圖2進(jìn)行對(duì)比度調(diào)整，會(huì)發(fā)現(xiàn)其中波段相似度很高，如下圖箭頭所示。

另外，不止一張圖被發(fā)現(xiàn)有筆刷涂抹的跡象。

對(duì)于這四篇論文，Semenza的做法都是如出一轍，發(fā)個(gè)撤稿聲明，承認(rèn)有問題的圖片，對(duì)能補(bǔ)救的研究補(bǔ)救一下，做個(gè)驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)附在后面。

這個(gè)車翻得可有點(diǎn)大了……

值得一提的是，最新撤回的論文中，都有中國(guó)學(xué)者的身影。比如芝加哥大學(xué)Guoxiang Yuan、Hong Wei、Lisha Xiang等。

另一枚打假斗士

而在2020年，身為科學(xué)記者、前分子細(xì)胞生物學(xué)家的Leonid Schneider也曾對(duì)Semenza的造假行為進(jìn)行了非常詳實(shí)的揭露。

Schneider的博客肖像

Schneider在打假文章中寫道：「就像癌癥研究中的其他領(lǐng)域一樣，缺氧領(lǐng)域充滿了造假，只需在 PubPeer 上單獨(dú)搜索“HIF”（Semenza發(fā)現(xiàn)的缺氧誘導(dǎo)因子）即可。我們本希望諾貝爾獎(jiǎng)可能會(huì)提供令人愉快的例外，但是，唉……」

看看Semanza的神操作：

克隆個(gè)凝膠條帶——

《HIF-1-dependent expression血管生成素樣4和L1CAM介導(dǎo)缺氧乳腺癌細(xì)胞向肺部的血管轉(zhuǎn)移癌》基因(2012) doi: 10.1038/onc.2011.365

可以看到，圖 1A 中有兩條凝膠條帶很可能是復(fù)制粘貼的。圖6在完全不相關(guān)的實(shí)驗(yàn)中用了同樣的樣本。從條帶形狀和間距來看，β-肌動(dòng)蛋白印跡與圖 B 和 G 中顯示的凝膠都不匹配。

左手復(fù)制粘貼，右手模糊優(yōu)化一下——

《缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1) 通過誘導(dǎo)P4HA1、P4HA2和PLOD2在成纖維細(xì)胞中的表達(dá)促進(jìn)缺氧條件下的細(xì)胞外基質(zhì)重塑》生物雜志化學(xué)(2013) doi: 10.1074/jbc.m112.442939

一些巧妙的拼接——

《缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中協(xié)調(diào)的RhoA-ROCK1表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)》 PNAS(2014) doi: 10.1073/pnas.1321510111

H1F2a凝膠被重復(fù)使用，經(jīng)過一些拼接后，樣品標(biāo)簽保持不變，除了標(biāo)了紅框的那個(gè)。那么問題來了：為什么作者是重復(fù)使用了凝膠，而不是加載控制肌動(dòng)蛋白，或H1F1a或pMLC呢？也許是因?yàn)檫@兩個(gè)數(shù)字顯示的結(jié)果略有不同？

下面這個(gè)例子乍看起來像是誤解或錯(cuò)誤，但背后的用心其實(shí)更糟糕：

《缺氧誘導(dǎo)因子1依賴性腺苷受體2B的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞富集》 PNAS(2018) doi: 10.1073/pnas.1809695115

應(yīng)該有兩種凝膠，一種用于檢測(cè)PKCdelta（總和磷酸化），另一種用于檢測(cè) STAT3（總和磷酸化）。但是PKCdelta和pY-STAT3條帶非常相似，它們一定來自同一個(gè)凝膠。所以文中所說的pY-STAT3信號(hào)真的是pS-PKCdelta的信號(hào)嗎？在這種情況下，正確的pY-STAT3凝膠發(fā)生了什么變化，而其他凝膠又到底顯示了什么呢？這不可能是「不小心」犯的錯(cuò)誤。

這一通操作猛如虎，是當(dāng)評(píng)審們的眼瞎了嗎？（別說，還真讓他混過去了）

Schnerder給出直擊靈魂的諷刺：所以Semenza在實(shí)驗(yàn)室給學(xué)生教的是ps的吧？

最后Schnerder無奈表示：「所有這些復(fù)制粘貼的凝膠帶都令人沮喪。但更令人沮喪的是，這三個(gè)期刊都不太可能撤回它們，或者做點(diǎn)別的。因?yàn)镾emenza獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。」

撤稿的還有他們

除了Semenza，還有另外幾位諾獎(jiǎng)得主曾將自己稿件撤回。

但是與他不同的是，多數(shù)諾獎(jiǎng)得主都是自己發(fā)現(xiàn)問題后主動(dòng)提出撤稿，而非被網(wǎng)友質(zhì)疑才采取行動(dòng)。

比如，2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Frances Arnold在無法重復(fù)推出實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，宣布撤回自己于2019年5月發(fā)表在 Science上的論文Site-selective enzymatic C?H amidation for synthesis of diverse lactams。

Frances Arnold因在酶的進(jìn)化方面的研究而成為了2018年諾貝爾獎(jiǎng)的三名獲得者之一，是該獎(jiǎng)第5位女性得主。

2020年1月，她曾發(fā)文表示，

「2020年我發(fā)布的第一篇與工作有關(guān)的推文，很遺憾地宣布我們已撤回了去年有關(guān)酶促合成β-內(nèi)酰胺的論文。因?yàn)檫@個(gè)結(jié)果并不具有可重復(fù)性?！?/p>

此外，還有2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Bruce Beutler在Science發(fā)表的題為MAVS, cGAS, and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses文章，因后續(xù)數(shù)據(jù)存在問題，也將其稿件撤回。

大部分時(shí)候，獲獎(jiǎng)科學(xué)家撤稿的是得獎(jiǎng)之后發(fā)表的論文。但是如下2位卻撤回的是獲獎(jiǎng)之前的論文。

2004年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主之一Linda Buck在2008年至2010年之間，撤回了3篇論文，其中一篇還是在獲得諾貝爾獎(jiǎng)之前發(fā)表的。

還有2017年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的Michael Rosbash也在2016年有過論文撤稿記錄。

即便論文撤稿通常被視為一種污點(diǎn)，但是諾獎(jiǎng)得主也主動(dòng)承認(rèn)錯(cuò)誤是科學(xué)家的一種態(tài)度。

論文撤稿體現(xiàn)了他們公開承認(rèn)錯(cuò)誤的意愿，向研究同行傳遞了可信的信息。

這一舉措還為旁人樹立了一個(gè)榜樣——即使他們沒有獎(jiǎng)項(xiàng)傍身，撤稿也不一定是可恥的。

所以，Semenza的諾獎(jiǎng)會(huì)被撤回不？目前，似乎還沒有已頒出的諾貝爾獎(jiǎng)被撤回的先例。

但是這次大翻車事件，無疑給諾獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果的權(quán)威性蒙上了一層大大的陰影……

參考資料：

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213289119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213285119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213288119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213287119

https://retractionwatch.com/2022/09/03/nobel-prize-winner-gregg-semenza-retracts-four-papers/#more-125592