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出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視覺(jué)中國(guó)

“胰島素含片或?qū)?wèn)世”的消息沖上熱搜，又一次讓人們?nèi)计鹆藢?duì)口服胰島素的期待。

根據(jù)8月30日加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)官網(wǎng)發(fā)布的一則消息，該校研究人員在開(kāi)發(fā)口含胰島素片方面，取得了突破性進(jìn)展——口含胰島素片在小鼠身上作用的效果與注射胰島素相同。

“這說(shuō)明我們走在了正確的軌道上?！痹擁?xiàng)目的首席研究員Anubhav Pratap-Singh教授在這篇文章中稱(chēng)，這將改善全球900多萬(wàn)1型糖尿病患者的生活質(zhì)量和心理健康。

根據(jù)哥倫比亞大學(xué)的報(bào)道，這種藥利用面頰內(nèi)側(cè)和嘴唇內(nèi)部的黏膜，也就是頰黏膜，來(lái)吸收藥物并將其輸送到肝臟，沒(méi)有消耗或分解胰島素。該含片在嘴里最快30分鐘就可以完全釋放，效果可持續(xù)2到4小時(shí)。

這與現(xiàn)有的速效胰島素特征基本一致。

來(lái)自：中國(guó)新藥雜志

在今天，糖尿病已經(jīng)是一種慢性疾病，而在100年前，它幾乎是一種絕癥，特別是1型糖尿病。是胰島素改變了I型糖尿病人無(wú)藥可治只能等死的命運(yùn)。

但是胰島素生產(chǎn)成本高、價(jià)格高昂，而且必須注射給藥，有的一天需要打3到4針，令患者的錢(qián)包、身體和心理都承受很大的壓力。

口服胰島素使用更方便、痛苦少，還可減少大量針頭和注射器報(bào)廢形成的醫(yī)療垃圾，是顯而易見(jiàn)的更優(yōu)選擇。

正因?yàn)榇?，早在胰島素分離成功的第二年（1922年），人類(lèi)年就已經(jīng)開(kāi)始研究胰島素的口服制劑了，但是從結(jié)果看，100年過(guò)去了，胰島素只能注射給藥的“魔咒”一直未能改變?？鐕?guó)巨頭諾和諾德、賽諾菲、輝瑞都曾雄心勃勃?dú)⑷脒@一賽道，最后鎩羽而歸。

胰島素口服為什么這么難？哥倫比亞這次的研究發(fā)現(xiàn)，可以讓人類(lèi)徹底告別注射胰島素嗎？

100年都沒(méi)能打破的魔咒

無(wú)論是患者還是企業(yè)，都對(duì)非注射胰島素期盼已久。

胰島素是一種激素，參與人體內(nèi)包括碳水化合物在內(nèi)多種物質(zhì)的代謝過(guò)程，幫助細(xì)胞儲(chǔ)存能量。如果一個(gè)人胰島素分泌減少或者對(duì)胰島素不敏感，就患上了糖尿病。

在今天，這種疾病有很多藥品可供選擇，但是對(duì)于部分2型糖尿病病人和所有1類(lèi)糖尿病病人來(lái)說(shuō)，胰島素仍然是“救命藥”，具有不可替代的地位。

然而，因?yàn)樾枰L(zhǎng)期使用，皮下注射帶來(lái)疼痛感，以及注射部位的局部發(fā)胖等變化，都使很多人生畏，不愿意用胰島素，貽誤治療。正因?yàn)榇?，開(kāi)發(fā)口服劑型，幾乎從最開(kāi)始就被列入了胰島素開(kāi)發(fā)的日程。

1921年人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)胰島素，3年內(nèi)（到1923年）禮來(lái)就量產(chǎn)這種藥了?？墒?，1922年人類(lèi)首次嘗試開(kāi)發(fā)胰島素的口服制劑至今，一百年過(guò)去了。

在這100年里，胰島素已經(jīng)發(fā)展了三代——從最初的動(dòng)物胰島素，發(fā)展到了第二代人胰島素，再到現(xiàn)在的胰島素類(lèi)似物，全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到了230億美元。

“針”變成了“筆”，實(shí)質(zhì)卻仍然是皮下注射給藥。

就在2013年，坐擁全球胰島素市場(chǎng)40%份額的諾和諾德，高調(diào)進(jìn)軍胰島素口服藥研發(fā)，投入36億美元，計(jì)劃在10年內(nèi)推出產(chǎn)品。

結(jié)果，3年后（2016年），諾和諾德就叫停了他們的口服胰島素業(yè)務(wù)。他們研發(fā)的這款多肽產(chǎn)品，難以穿越的腸道屏障，生物利用度特別低。這意味著，一粒藥需要比注射劑更多的胰島素量，只會(huì)徒增產(chǎn)能壓力。

前期進(jìn)展較為順利的吸入劑，也沒(méi)有得到命運(yùn)之神更多的眷顧。

2006年，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA），曾經(jīng)批準(zhǔn)上市了首個(gè)吸入胰島素——輝瑞的Exubera。因?yàn)榻o藥?kù)`活性差、接受度低，第二年就退市了。投入的27億美元也打了水漂。

2014年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了另一款吸入胰島素Afrezza。這款藥投入了20億美元，耗時(shí)7年，賽諾菲一度看好，還與研發(fā)企業(yè)MannKind簽訂協(xié)議，以最高9.25億美元拿下該產(chǎn)品的研發(fā)和銷(xiāo)售權(quán)，首付款就有1.5億美元。

但是，這款藥也因?yàn)樯锘钚苑逯递^低，長(zhǎng)期用藥還有影響肺功能風(fēng)險(xiǎn)等原因不受市場(chǎng)認(rèn)可。上市前9個(gè)月銷(xiāo)售收入只有500萬(wàn)歐元（約合494.8萬(wàn)美元），與年銷(xiāo)6億美元的預(yù)期相差巨大，甚至不抵首付款的零頭。最終賽諾菲也于2016年放棄了這款藥。

此后，業(yè)界逐漸不再看好這一賽道。有行業(yè)人士告訴虎嗅：“很多公司也不敢嘗試了?！?/p>

來(lái)自科學(xué)界的最新挑戰(zhàn)

科學(xué)家總是按耐不住研發(fā)的心。

根據(jù)哥倫比亞大學(xué)研究者在scientific reports上發(fā)表的文章，這種新技術(shù)就是“高負(fù)荷胰島素納米顆粒技術(shù)”。其基本原理就是應(yīng)用納米顆粒技術(shù)將胰島素有效封裝起來(lái)，形成胰島素納米顆粒（NPs），再“定向”輸送到特定的人體部位，釋放胰島素、起效。

在這個(gè)過(guò)程中，如何確保納米顆粒內(nèi)胰島素載量高，也就是封裝的胰島素量足夠大；藥劑穩(wěn)定，不容易出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，影響生物利用度；其次，如何能在使用時(shí)確保胰島素納米微粒能更好地釋放，通過(guò)黏膜進(jìn)入人體——這些都是非常關(guān)鍵的。

傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方法，也就是加入膨脹劑或冷凍保護(hù)劑的冷凍干燥法，一般需要加入甘露醇，以防止過(guò)低溫度影響納米顆粒球型結(jié)構(gòu)。但是這就容易出現(xiàn)藥物負(fù)載量明顯降低、保護(hù)劑占比過(guò)大的問(wèn)題，進(jìn)而使每片藥到達(dá)到藥效都需要更多藥粉、體積太大。因此不適合制成口服含片。

研究者將新的無(wú)甘露醇干燥法與標(biāo)準(zhǔn)法對(duì)比，發(fā)現(xiàn)新的方法生產(chǎn)出來(lái)的胰島素納米顆粒，平均粒徑更小，在溶解時(shí)每個(gè)顆粒的載藥量更高，釋放速度也更快。適合進(jìn)一步加工成其他無(wú)水劑型，如口服片劑或生物膠膜。

基于上述研究，哥倫比亞大學(xué)Pratap-Singh的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了這種新的胰島素口服藥片。

根據(jù)報(bào)道，一般注射用胰島素，每針需要注射100IU，而目前正在研發(fā)的吞服胰島素可能需要500IU，大部分都因無(wú)法吸收而浪費(fèi)了。提高生物利用度，也正是該研究團(tuán)隊(duì)要努力解決的問(wèn)題。

而且這種含片釋放速度也會(huì)更快。一般在研吞咽型胰島素片需要2到4個(gè)小時(shí)完全釋放，注射用胰島素需要30分鐘到2個(gè)小時(shí)才能完全釋放，這種含片也可以達(dá)到類(lèi)似的效果。

如果這一技術(shù)真的能夠成功，人們就可以用到更環(huán)保、成本更低、更容易制造的胰島素了。

只是，這個(gè)美夢(mèng)真的這么容易成真嗎？

道路還漫長(zhǎng)

口服胰島素研發(fā)難度大，主要是因?yàn)樾枰朔卣系K。即：物理上，胰島素是大分子，難以經(jīng)腸道滲透吸收；化學(xué)上，人體內(nèi)酸堿度對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性會(huì)造成影響；還有就是人體內(nèi)的蛋白酶會(huì)降解胰島素，降低其生物利用度。

總結(jié)起來(lái)，口服胰島素開(kāi)發(fā)，就是要找到一個(gè)方案，盡可能多地把有效成分送達(dá)特定部位，并使這個(gè)部位充分吸收胰島素。

從前述哥倫比亞研究者撰寫(xiě)的論文看，他們的新技術(shù)在“打包”胰島素，以便將其護(hù)送到目的地，以及提高生物利用度方面確實(shí)有其突破。

中國(guó)藥科大學(xué)王思琦等人的撰文也從側(cè)面證實(shí)，哥倫比亞大學(xué)研究基于的納米制劑技術(shù)，既可以保護(hù)胰島素不被消化酶降解，也具有緩控藥效、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的功能。

但是，從哥倫比亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)公布信息看，他們的研究成果還只是在實(shí)驗(yàn)鼠身上得到了驗(yàn)證，還沒(méi)有進(jìn)一步在臨床使用中得到驗(yàn)證。該團(tuán)隊(duì)也認(rèn)為，這還需要更多的時(shí)間、資金和合作者。

而從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到人體，還需要跨越一道鴻溝。

要知道，在過(guò)去10年里，藥物開(kāi)發(fā)從臨床一期到獲批上市，平均成功率不到一成。

按照全國(guó)最大規(guī)模生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告，2011年到2020年在研的9704個(gè)藥物臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，只有7.9%最終獲批，而且平均耗時(shí)10.5年。

這意味著，即便哥倫比亞大學(xué)的研究者走到了“正確的軌道”上，也能順利找到投資人和合作者，仍然需要一個(gè)漫長(zhǎng)的研發(fā)周期，面臨各種可能導(dǎo)致失敗的因素。

胰島素是一個(gè)巨大的市場(chǎng)。

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2021年全球糖尿病概覽第十版數(shù)據(jù)顯示，2021年全球20歲到79歲糖尿病患者總數(shù)就有5.37億人左右，到2030年還會(huì)增長(zhǎng)到6.43億人。其中數(shù)千萬(wàn)人需要使用胰島素。

胰島素也是一個(gè)高度壟斷的市場(chǎng)。諾和諾德、禮來(lái)、賽諾菲等跨國(guó)藥企占據(jù)了全球80%左右的市場(chǎng)，在國(guó)內(nèi)也只有甘李、通化東寶、聯(lián)合制藥等少數(shù)幾家占據(jù)主導(dǎo)。

一旦口服胰島素研發(fā)成功，不僅患者受益，對(duì)整個(gè)市場(chǎng)無(wú)疑會(huì)有一次大的洗牌。因此，雖然整個(gè)行業(yè)已經(jīng)不再看好口服胰島素，但是這一領(lǐng)域也從來(lái)不缺挑戰(zhàn)者。除了此次引起關(guān)注的高校里的研究者之外，國(guó)內(nèi)外都有生物科技公司在布局。

進(jìn)展最快的項(xiàng)目在中國(guó)。合肥天麥生物科技與以色列Oramed公司共同開(kāi)發(fā)了一款膠囊劑，目前已經(jīng)進(jìn)入三期臨床階段，他們還在2019年初建了全球首條“口服胰島素膠囊生產(chǎn)線”。不過(guò)，這一產(chǎn)品能否最終突圍成功也還是懸念。

事實(shí)上，在頻頻碰壁之后，盡管仍然不死心，一心想擺脫注射劑和注射筆給藥的桎梏，龍頭企業(yè)們也已經(jīng)不再“死磕”傳統(tǒng)意義上的口服賽道，而在另辟蹊徑了。

比如：走在前沿的諾和諾德，已經(jīng)將戰(zhàn)線轉(zhuǎn)移到了“口服給藥裝置”方向。

2015年以來(lái)，諾和諾德與美國(guó)麻省理工學(xué)院 （MIT）和布列根和婦女醫(yī)院（BWH）合作，一起開(kāi)發(fā)了SOMA 機(jī)器人藥片。

這是一種聚合物膠囊，里面是很多糖做的微型空心針。膠囊可以把這些“針”送進(jìn)腸道，在人體酸性物質(zhì)作用下，膠囊溶解，微型氣球膨脹將針頭推進(jìn)腸壁完成給藥。

此外，值得關(guān)注的是，諾和諾德/Procyon、Vertex等企業(yè)，還將目光投向了干細(xì)胞療法，目標(biāo)是徹底治愈1型糖尿病。據(jù)行業(yè)人士向虎嗅透露，預(yù)計(jì)這類(lèi)產(chǎn)品可以在15年內(nèi)，甚至更早推出。

對(duì)于1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，相比胰島素什么時(shí)候進(jìn)入口服時(shí)代，或許根治糖尿病的新療法更值得期待。