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不同苦味分子激活表達(dá)在味蕾上的苦味受體TAS2R46的藝術(shù)展示圖（Julie Liu設(shè)計(jì)繪制）。本文圖片均為 上?？萍即髮W(xué) 圖

9月16日，上?？萍即髮W(xué)劉志杰和華甜聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》 (Science)期刊發(fā)表研究長(zhǎng)文，在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究中取得重大原創(chuàng)性突破，在國(guó)際上首次揭開(kāi)了苦味受體的“神秘面紗”。
味覺(jué)，是由存在于味蕾中的味覺(jué)受體介導(dǎo)產(chǎn)生的，人的味覺(jué)由酸、甜、苦、咸和鮮這五種基本味感組成。其中，苦味、甜味和鮮味受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR），而酸味和咸味的感知是通過(guò)人體中的另一類膜蛋白——離子通道受體完成的。各種味覺(jué)信號(hào)分子結(jié)合特定受體后啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而激活味覺(jué)細(xì)胞使其分泌ATP。ATP作為一種神經(jīng)遞質(zhì)激活感覺(jué)神經(jīng)纖維，經(jīng)由特定的神經(jīng)通路傳遞至不同腦區(qū)，從而產(chǎn)生不同的味覺(jué)感受。由于大多數(shù)有毒物質(zhì)具有苦味，因此苦味受體具有規(guī)避有害食物，防止中毒的重要作用。
苦味受體（type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs）是味覺(jué)系統(tǒng)中比較特殊的一類受體，與其它GPCR的序列同源性低，因此被單獨(dú)歸類為class T亞家族。迄今，該受體家族的結(jié)構(gòu)仍未被解析，是GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究領(lǐng)域最后一塊未被開(kāi)墾的處女地。
上科大劉志杰團(tuán)隊(duì)與合作者在過(guò)去幾年中聚焦與重大疾病相關(guān)的GPCR研究，其中對(duì)大麻素受體的系統(tǒng)性研究成果（Hua T., Cell 2016; Hua T., Nature 2017; Li X., Hua T., Cell 2019; Hua T., Li X., Cell 2020）獲得了2021年上海市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。此外，他們?cè)谂c免疫及癌癥相關(guān)的靶點(diǎn)趨化因子受體CXCR2復(fù)合物（Liu K., Hua T., Nature 2020），與糖尿病藥物相關(guān)靶點(diǎn)GLP1R（Song G., Nature 2017）以及與肥胖癥及精神分裂癥相關(guān)靶點(diǎn)五羥色胺2C復(fù)合物（Peng Y., Cell 2018）等研究中也取得多項(xiàng)重要成果。

(A-B) 分別與馬錢子堿(strychnine)結(jié)合 (A)和Apo狀態(tài) (B)的苦味受體TAS2R46與味轉(zhuǎn)導(dǎo)素嵌合體的復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu)；(C)不同狀態(tài)下TAS2R46的結(jié)構(gòu)比較以及參與受體激活的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域；(D)馬錢子堿在TAS2R46里的結(jié)合口袋和與其相互作用的關(guān)鍵氨基酸。

此次，劉志杰和華甜研究團(tuán)隊(duì)把研究目標(biāo)聚焦于苦味受體TAS2R46，它是一個(gè)廣譜類苦味感知受體，可以識(shí)別多種不同結(jié)構(gòu)類型的苦味分子，包括馬錢子堿、奎寧、夏至草素等。馬錢子堿（Strychnine）是從馬錢子中提取的生物堿分子，具有抗炎鎮(zhèn)痛等藥用效果，但同時(shí)也有較大毒性。據(jù)報(bào)道，馬錢子堿是苦味受體TAS2R46最強(qiáng)的激動(dòng)劑之一。除了口腔，苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達(dá)，被認(rèn)為是哮喘的潛在藥物靶點(diǎn)。但由于缺乏結(jié)構(gòu)信息，苦味受體TAS2R46的配體識(shí)別模式、受體激活及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等仍然未知，這極大限制了人們對(duì)苦味受體的功能研究以及相關(guān)的藥物研發(fā)。
Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個(gè)未被攻破的堡壘是有原因的，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在破解苦味受體TAS2R46結(jié)構(gòu)過(guò)程中遇到了前所未有的困難：苦味受體主要表達(dá)在味覺(jué)細(xì)胞表面，以往的GPCR表達(dá)技術(shù)并不直接適用。經(jīng)過(guò)不斷嘗試，他們獨(dú)辟蹊徑地設(shè)計(jì)了幾種非常規(guī)方法克服了TAS2R46受體在昆蟲(chóng)細(xì)胞里表達(dá)量低及復(fù)合物組裝困難等一系列難題，使用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了馬錢子堿激活及無(wú)配體（apo）兩種狀態(tài)下TAS2R46受體與下游信號(hào)蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，首次揭示了苦味受體獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)及調(diào)控機(jī)制：馬錢子堿分子結(jié)合在TAS2R46的正構(gòu)口袋中，有意思的是，該口袋呈漏斗狀，保守氨基酸W88充當(dāng)?shù)鬃⑴cTAS2R46中馬錢子堿的苯環(huán)形成π-π相互作用，以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種苦味分子的快速識(shí)別。
通過(guò)與其它激活態(tài)GPCR結(jié)構(gòu)的比較分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TAS2R46中存在一種新型激活開(kāi)關(guān)（toggle switch）并且該受體采取了非常獨(dú)特的激活模式。同時(shí)，TAS2R46構(gòu)象動(dòng)態(tài)的胞外域表明該受體可能存在多種配體結(jié)合模式來(lái)實(shí)現(xiàn)其廣譜的配體識(shí)別能力。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還意外發(fā)現(xiàn)TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉(zhuǎn)導(dǎo)素（gustducin）嵌合體存在預(yù)結(jié)合（pre-couple）的相互作用模式，這與GPCR先被配體調(diào)控后再結(jié)合G蛋白的傳統(tǒng)激活模式完全不同。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，由于苦味受體肩負(fù)保護(hù)人體免于中毒的預(yù)警任務(wù)，它們必須進(jìn)化出高效監(jiān)測(cè)食物中的大量味覺(jué)分子并迅速將苦味信號(hào)傳遞至大腦的能力?？辔妒荏w這種在配體識(shí)別、激活及信號(hào)傳遞中所采用的刪繁就簡(jiǎn)機(jī)制很好地體現(xiàn)了生命活動(dòng)中的大道至簡(jiǎn)。
該研究為探索苦味受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制開(kāi)創(chuàng)了新途徑，填補(bǔ)了T類GPCR結(jié)構(gòu)的空白，未來(lái)還將促進(jìn)針對(duì)苦味受體的化學(xué)感知和藥物候選分子的探索。
該論文題為“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2019級(jí)研究生胥維秀為該論文的第一作者；上?？萍即髮W(xué)大道書(shū)院院長(zhǎng)、iHuman 研究所執(zhí)行所長(zhǎng)、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉志杰，iHuman 研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為該論文的第一完成單位。