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·目前披露的試驗結果顯示，新藥Lecanemab為靶向Aβ同類AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)打了一劑“強心針”，也進一步堅定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級聯(lián)瀑布假說”。
9月27日，日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）宣布，由其聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默新藥Lecanemab得到三期臨床試驗的積極結果，可以減緩阿爾茨海默早期患者的認知衰退。
在這項隨機雙盲、安慰劑對照的全球驗證性試驗中，共有1795名阿爾茨海默早期患者參與。在18個月內(nèi)，每兩周接受靜脈注射新藥的患者，與對照組相比，基于臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB），臨床衰退幅度減緩27%。而且在接受治療6個月時，用藥組和對照組就出現(xiàn)統(tǒng)計顯著區(qū)別。
公告稱，該臨床試驗達到主要終點和所有關鍵性次要終點。渤健首席執(zhí)行官 Michel Vounatsos 表示：“重要的是，研究表明，在疾病的早期階段，去除大腦中聚集的β淀粉樣蛋白（Aβ）與患者疾病的減緩有關。”
此前，渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿杜卡瑪單抗（Aducanumab），也是一款靶向Aβ的藥物，并成為近20年來首個被美國FDA批準上市的阿爾茨海默新藥。但上市前后，圍繞其安全性及有效性的爭議不斷，隨后不僅歐洲和日本均拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市申請，它也掉出了美國全面醫(yī)療保險覆蓋的范圍。
阿爾茨海默新藥研發(fā)和臨床試驗的高失敗率，也使得主流的“Aβ級聯(lián)瀑布假說”蒙上陰影。該假說認為，Aβ是關鍵致病因子，通過直接毒性導致阿爾茨海默病發(fā)生。而另一個重要的病理特征Tau蛋白過度磷酸化導致神經(jīng)纖維纏結，要晚于Aβ發(fā)生。在整個病理進程中Aβ處于更上游。人們?nèi)匀黄诖?，在早期減少Aβ沉積可以減緩阿爾茨海默的發(fā)病進程。
Lecanemab就被寄托著這樣的希望。不過，它也存在一定的副作用，上述臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，有21.3%接受藥物治療的患者出現(xiàn)腦腫脹或腦出血。完整的研究結果預計將在11月29日的阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）上公布。
有相關科學家告訴澎湃科技，Lecanemab算是真正意義上第一個成功的針對Aβ的藥物，如果后面上市后效果很好，那就是突破性的，但目前針對Aβ作用機制的質(zhì)疑比較多，如果Aβ不是“因”，那么針對Aβ的藥就沒道理成功，考慮到藥物研發(fā)總是遠遠落后于機制研究，且關于Aβ是因還是果的爭論還會持續(xù)很久，一切遠未可知。
近日，澎湃科技連線復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰教授，解讀阿爾茨海默新藥臨床試驗的現(xiàn)狀和前景。
對話
澎湃科技：渤健與衛(wèi)材公司近日宣布，Lecanemab在三期臨床試驗中顯著減緩了阿爾茨海默早期患者的認知水平衰退。你對試驗結果作何評價？它的意義是什么？這則新聞公布后，你獲得了哪些反饋？
郁金泰：試驗結果是令人振奮的。本次公布Lecanemab的結果達到主要終點和所有關鍵性次要終點，引起了社會各方的關注。醫(yī)療界同行們也在積極討論本次結果對AD這個疾病所帶來的意義。門診及病房也收到了不少患者和家屬的打聽和咨詢，他們?yōu)锳D治療可能迎來新的希望而感到振奮。就披露的試驗結果來看，其為靶向Aβ同類AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)打了一劑“強心針”，也進一步堅定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級聯(lián)瀑布假說”。對AD患者來說，意味著他們可能可以得到疾病修飾藥物治療，減緩病情進展，而不只是單純改善癥狀。當然這些還需要等待更多的數(shù)據(jù)披露及多個同類臨床試驗證實。
澎湃科技：據(jù)悉，完整試驗結果會在11月29日的醫(yī)學會議上公布。你會重點關心哪些方面？
郁金泰：渤健與衛(wèi)材通告Lecanemab在三期臨床試驗中達到主要終點和所有關鍵性次要終點，但就目前披露數(shù)據(jù)來說，還有一些細節(jié)并未闡明，如次要臨床終點（治療18個月后的Aβ-PET掃描、ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL）告知達到，但是沒有具體的數(shù)據(jù)披露出來，特別是評估受試者日常生活能力的ADL結果，對阿爾茨海默病患者來說可能意義更大。CLARITY-AD研究設計還包含了一個擴展階段（Extension phase），擴展階段CDR-SB的評分變化以及不良事件數(shù)據(jù)沒有做披露。這些都需要待完整試驗結果公布。另外Lecanemab的另一項三期研究（AHEAD 3-45）進展也期待能在大會上有所披露。
澎湃科技：Aβ單抗藥過去臨床試驗結果均不佳。同樣由渤健與衛(wèi)材基于該機制合作研發(fā)的Aducanumab單抗，上市之路飽受非議。你認為背后的原因是什么？
郁金泰：（1）EMERGE和ENGAGE這兩個三期臨床試驗是Aducanumab單抗獲得FDA審批上市的重磅臨床試驗。在EMERGE臨床試驗中，接受高劑量Aducanumab治療的患者組，CDR-SB評分降低22%，而在ENGAGE臨床試驗中，同樣接受高劑量Aducanumab治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%，兩項試驗設計相同，卻未得到一致的結果。
（2）AD發(fā)病機制并未完全闡明，Aβ級聯(lián)瀑布假說雖是AD發(fā)病機制的主流學說之一，但并未得到完全公認，以往有些藥物在Aβ蛋白減少方面有統(tǒng)計學意義但在臨床上未有比較好的療效，以Aβ斑塊減少作為Aducanumab單抗臨床研究的替代終點受到質(zhì)疑。
（3）Aducanumab和Lecanemab雖然都屬于Aβ單抗藥，但是它們的作用靶點并不完全一樣，Aducanumab主要結合和清除Aβ纖維，而Lecanemab主要結合和清除Aβ原纖維。
澎湃科技：Lecanemab有什么新的特點，在采取的臨床試驗策略上是否有不同之處？
郁金泰：Lecanemab是一種人源化、單克隆、抗Aβ可溶性聚合體（原纖維）抗體，通過小膠質(zhì)細胞介導清除毒性Aβ聚集體，是目前唯一無需劑量滴定即可使用的Aβ抗體。在試驗策略上，試驗采用了Aβ-PET和腦脊液檢測精準入組AD患者，避免了既往研究采用單純臨床診斷可能造成非AD患者誤診入組。到AD后期階段Aβ聚集已經(jīng)達到了平臺期并且往往已經(jīng)引起了神經(jīng)元不可逆的損傷，Aβ單抗很難取得顯著的改善作用，試驗選擇了恰當?shù)母深A時機，針對AD早期患者給予用藥。
澎湃科技：Lecanemab如獲批上市，是否會支持阿爾茨海默“淀粉樣蛋白假說”？預計對阿爾茨海默病醫(yī)療會產(chǎn)生怎樣的影響？
郁金泰：目前AD發(fā)病機制未完全闡明，包括Aβ級聯(lián)瀑布假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、血管假說、炎癥假說等。大量靶向Aβ的臨床研究失敗引起了研究人員對Amyloid理論的質(zhì)疑。若Lecanemab能獲批上市，肯定進一步堅定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級聯(lián)瀑布假說”，Aβ確實是阿爾茨海默病發(fā)病機制當中最重要的一環(huán)。若Lecanemab能繼Aducanumab單抗后獲批上市，可能意味著AD疾病調(diào)修治療和研究新時代的到來，展示了科學在解決嚴重公共衛(wèi)生問題方面的力量。這也會鼓舞生物制藥公司繼續(xù)加強AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)，使AD、甚至其他神經(jīng)退行性疾病獲得更多、更精準、更高效的治療藥物和策略。
澎湃科技：目前在研的還有哪些藥物，主要基于哪些病理機制？你最看好哪一類的開發(fā)前景？
郁金泰：目前全球正在開展的臨床試驗約有1172個，相關的藥物約有143種。AD藥物研發(fā)主要集中于疾病修飾治療，包括靶向Aβ、Tau蛋白的藥物。而針對神經(jīng)炎癥、突觸可塑性、神經(jīng)保護、靶向ApoE、神經(jīng)遞質(zhì)受體、氧化應激的藥物也有布局。疾病修飾治療藥物可以從發(fā)病機制上延緩AD的病理進程，降低疾病負擔，是研發(fā)熱點。疾病修飾治療多針對早期AD患者，對于中、晚期AD患者，目前在積極研發(fā)改善認知、減輕精神行為癥狀、提高日常生活能力和生活質(zhì)量的藥物與非藥物手段。
就目前AD上市藥物以及相關臨床試驗結果來看，靶向Aβ的藥物最具有開發(fā)前景。Aducanumab單抗已被FDA批準上市。本次公布Lecanemab的結果達到主要終點和所有關鍵性次要終點。其他針對AD早期Aβ清除的同類藥物如羅氏公司的Gantenerumab和禮來公司的Donanemab，它們前期的臨床試驗也均顯示了非常好的結果，目前也均已獲得了美國FDA突破性療法的認定，正在開展全球多中心的3期臨床試驗，結果也非常值得期待。