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華夏時(shí)報(bào)（www.chinatimes.net.cn）記者 孫夢(mèng)圓 于娜 北京報(bào)道

近日，默沙東發(fā)布了其新冠口服藥Molnupiravir（莫諾拉韋）的兩項(xiàng)真實(shí)世界臨床證據(jù)和一項(xiàng)非臨床研究進(jìn)展結(jié)果。真實(shí)世界證據(jù)顯示，默沙東新冠口服藥Molnupiravir未能降低患者的28天住院和死亡率。

就在兩個(gè)月前，輝瑞新冠口服藥Paxlovid也曾因?yàn)槌霈F(xiàn)復(fù)陽(yáng)反彈病例而遭遇質(zhì)疑。

病毒學(xué)專家常榮山在接受《華夏時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，Molnupiravir試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果與不斷出現(xiàn)的變異株無(wú)關(guān)。Molnupiravir的靶點(diǎn)是RdRp，這個(gè)靶點(diǎn)本身不是最佳的新冠藥物靶點(diǎn)，目前看來(lái)，針對(duì)3CLPRO蛋白酶靶點(diǎn)的Paxlovid對(duì)新冠的療效遠(yuǎn)好于那些針對(duì)RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）靶點(diǎn)的藥物，而出現(xiàn)反彈則是因?yàn)閭€(gè)體免疫遺傳差異，不是藥物本身的問(wèn)題。從這個(gè)意義上說(shuō)，小分子口服藥還是非常有效的。

有效性被質(zhì)疑

公開資料顯示，Molnupiravir是全球首款獲得授權(quán)的口服抗新冠病毒藥物，屬于新型核糖核苷類似物前藥，用于治療經(jīng)SARS-CoV-2檢測(cè)呈陽(yáng)性、確診輕度至中度新冠病毒?。ㄐ鹿诜窝祝?、且有潛在重癥（包括住院或死亡）風(fēng)險(xiǎn)的成年患者。

近日，默沙東發(fā)布了Molnupiravir兩項(xiàng)真實(shí)世界臨床證據(jù)和一項(xiàng)非臨床研究進(jìn)展結(jié)果。

其中一項(xiàng)由牛津大學(xué)資助的開放、前瞻性真實(shí)世界PANORAMIC的研究數(shù)據(jù)初步分析結(jié)果顯示，在英國(guó)進(jìn)行的針對(duì)＜65歲接種疫苗的成年人中，就減少住院人數(shù)和死亡人數(shù)方面而言，Molnupiravir添加到常規(guī)護(hù)理與僅使用常規(guī)護(hù)理相比沒(méi)有任何差異（未達(dá)到主要終點(diǎn)），到第28天的住院和死亡的發(fā)生率總體都很低（兩組均為0.8%）。

以色列研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)觀察性回顧性研究（稱為Clalit研究）對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析表明，在一組未住院的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，Molnupiravir降低了因 COVID-19感染的65歲及以上患者的住院率和死亡率，但在40-64歲的人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何有益處的證據(jù)。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的牛津大學(xué)研究員克里斯·巴特勒（Chris Butler）表示，在奧密克戎感染期間，住院率相對(duì)較低的情況下，服用藥物和安慰劑的結(jié)果“沒(méi)有區(qū)別”。但他不認(rèn)為研究是失敗的。

值得一提的是，9月28日，默沙東與國(guó)藥集團(tuán)簽署協(xié)議，就全球首個(gè)口服小分子新冠病毒治療藥物Molnupiravir達(dá)成合作。默沙東將Molnupiravir的經(jīng)銷權(quán)和獨(dú)家進(jìn)口權(quán)授予國(guó)藥集團(tuán)，同時(shí)雙方將評(píng)估技術(shù)轉(zhuǎn)讓的可行性。

公告顯示，Molnupiravir已在美國(guó)、歐盟、日本等超過(guò)40個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得上市許可或緊急使用授權(quán)。截至上月底，莫諾拉韋已在全球用于超過(guò)180萬(wàn)名新冠患者的治療。

事實(shí)上，遭到質(zhì)疑的不只是默沙東的Molnupiravir。

今年8月，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，輝瑞新冠口服藥Paxlovid只能降低老年人的住院率，而對(duì)年輕人無(wú)效。具體來(lái)說(shuō)，在參與研究的4.3萬(wàn)名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者住院率為每10萬(wàn)人14.7例，而在未經(jīng)治療的患者住院率每10萬(wàn)人58.9例。但對(duì)于40-60歲的患者來(lái)說(shuō)，在接受Paxlovid治療與不接受Paxlovid治療的患者中，住院率為每10萬(wàn)人15.2例VS每10萬(wàn)人15.8例，二者相差并不大。

此外，對(duì)Paxlovid最大的質(zhì)疑是一些患者在停藥后，新冠癥狀出現(xiàn)了反彈。包括美國(guó)總統(tǒng)拜登、輝瑞CEO艾伯樂(lè)(AlbertBourla)在內(nèi)都曾在服藥后發(fā)生了“復(fù)陽(yáng)”癥狀。

一項(xiàng)發(fā)表在《臨床傳染病》雜志上的小樣本研究稱，患者的反彈癥狀可能部分是由呼吸道殘留病毒的強(qiáng)大免疫反應(yīng)引起的，這種藥物并不像一些人擔(dān)心的那樣會(huì)阻礙人體的免疫反應(yīng)，需要更大規(guī)模、更詳細(xì)的研究來(lái)進(jìn)一步了解新冠癥狀反彈，但目前的數(shù)據(jù)支持隔離這類患者的必要性。

常榮山認(rèn)為，目前看來(lái)，針對(duì)3CLPRO蛋白酶靶點(diǎn)的Paxlovid對(duì)新冠的療效遠(yuǎn)好于那些針對(duì)RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）靶點(diǎn)的藥物，已經(jīng)發(fā)布的真實(shí)世界數(shù)據(jù)表明，大約有2%-3%的服用了Paxlovid的患者出現(xiàn)了反彈，但是，這些患者無(wú)需再服藥和住院治療。

“分析原因是，患者血液中抗體水平越高，越容易出現(xiàn)治療后反彈，這個(gè)可以稱為個(gè)體免疫遺傳差異，不是藥物本身的問(wèn)題。從這個(gè)意義上說(shuō)，小分子口服藥還是非常有效的。對(duì)某一病原體的免疫反應(yīng)異常的人占5%在正常范圍內(nèi)。”常榮山向《華夏時(shí)報(bào)》記者指出。

爭(zhēng)議之下的國(guó)內(nèi)藥企

截至目前，中國(guó)已經(jīng)緊急授權(quán)批準(zhǔn)的新冠小分子藥物包括輝瑞的Paxlovid以及真實(shí)生物的阿茲夫定片。

除上述兩款藥物外，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥處于研發(fā)后期的藥物還包括君實(shí)生物的VV116以及開拓藥業(yè)的普克魯胺等，此外，有10余款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥處于研發(fā)早期。

Molnupiravir與Paxlovid的有效性質(zhì)疑，給后續(xù)新冠藥物研發(fā)帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)。

作為國(guó)內(nèi)新冠藥物研發(fā)進(jìn)展最快的君實(shí)生物，其新型口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116(JT001)已進(jìn)入國(guó)際多中心III期注冊(cè)臨床研究階段。類比上述兩款藥物，國(guó)內(nèi)新冠藥物是否也面臨有效性質(zhì)疑？君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)《華夏時(shí)報(bào)》記者表示，“君實(shí)生物的VV116是RdRp抑制劑，PAXLOVID是3CL蛋白酶抑制劑，兩者不是一個(gè)靶點(diǎn)，從大類別來(lái)看的話，和默沙東的藥算在一類，不過(guò)機(jī)制上也不太一樣，最相近的還是吉利德注射液瑞德西韋。

“我們目前發(fā)布過(guò)一項(xiàng)3期達(dá)到主要終點(diǎn)，主要終點(diǎn)為‘至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間’，您提到的‘截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比’是次要研究終點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，VV116（JT001）組和PAXLOVID組均未發(fā)生COVID-19疾病進(jìn)展及死亡。實(shí)際上并不能從這個(gè)研究中看到您所說(shuō)的指標(biāo)，另外MSD和輝瑞的藥物在德爾塔、奧密克戎時(shí)期有過(guò)不止一項(xiàng)研究，因?yàn)樽儺愔辍⑷巳侯愋偷葪l件不同，做出來(lái)的結(jié)果也不太一樣，同期港大的研究，印象里是做出顯著性了，以色列針對(duì)Molnupiravir的研究只有高風(fēng)險(xiǎn)人群有顯著性。”上述負(fù)責(zé)人進(jìn)一步指出。

醫(yī)藥行業(yè)獨(dú)立評(píng)論人譚亞娣對(duì)《華夏時(shí)報(bào)》記者指出，以病毒的某個(gè)單分子為靶點(diǎn)的小分子口服藥對(duì)付不斷變異的病毒，出現(xiàn)力不從心、效力欠佳的情況可以說(shuō)是必然的。這是一種生命和醫(yī)學(xué)認(rèn)知模式的失敗。以后沿著這個(gè)認(rèn)知模式開發(fā)藥物，要么選擇不容易變異或變異會(huì)喪失毒性的靶點(diǎn)，要么重復(fù)快速失敗模式。實(shí)際上抗生素的不斷升級(jí)換代和細(xì)菌耐藥性的迅速出現(xiàn)已經(jīng)展示了這種盯著微生物病原的單一靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)的藥物研發(fā)路徑的發(fā)展趨勢(shì)。

常榮山認(rèn)為，目前上市的口服藥，都是針對(duì)新冠病毒本身的靶點(diǎn)的，還沒(méi)有很好的能夠應(yīng)對(duì)宿主的細(xì)胞因子風(fēng)暴的有效小分子藥物。

“我認(rèn)為，無(wú)論多么有效的針對(duì)新冠本身有效的小分子藥物都不能最終降低占人群比例在1%左右的‘潛在細(xì)胞因子風(fēng)暴易觸發(fā)人群 ’在感染新冠以后因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴轉(zhuǎn)為重癥的可能；而這些人群的最終被完全治愈，還得依靠生物大分子藥，比如，抗IL-6抗體之類，如果同時(shí)使用了抗所有的十幾種引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的細(xì)胞因子的單抗，理論上，就可以完全治愈新冠，現(xiàn)在，還有幾種細(xì)胞因子沒(méi)有商品化的單抗，但是，已有的幾種細(xì)胞因子單抗合用都顯著的減輕了重癥、縮短了病程，未來(lái)可期?！背s山對(duì)《華夏時(shí)報(bào)》記者表示。

見習(xí)編輯：顏源 主編：陳巖鵬