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本文來(lái)源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：張羽岐

10月6日，一篇名為Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN的論文在國(guó)際著名期刊Nature Biotechnology（IF=68）撤稿。該論文與孤兒藥研究有關(guān)，直指SMA（脊髓性肌萎縮癥，Spinal muscular atrophy）治療藥物“Zolgensma”（索伐瑞韋）。

據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)在Nature Biotechnology（IF=68）官網(wǎng)了解，該論文是“Zolgensma”的臨床前研究相關(guān)文章，撤稿原因系數(shù)據(jù)錯(cuò)漏問(wèn)題。

早在2021年，Nature Biotechnology（IF=68）就已經(jīng)提出該論文的數(shù)據(jù)錯(cuò)漏問(wèn)題，論文作者于2022年二次提交的原始數(shù)據(jù)文件已佐證該錯(cuò)誤。數(shù)據(jù)顯示，文章中所說(shuō)的6只老鼠存活250天與事實(shí)不符，其實(shí)僅有1只老鼠存活。但是該論文相關(guān)作者不同意撤稿聲明。Nature Biotechnology（IF=68）此后多次聯(lián)系作者均未有回應(yīng)。

圖片來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

2018年春天，諾華制藥（NVS.NYSE）以87億美元（約合人民幣618億元）的現(xiàn)金收購(gòu)了一家名為AveXis Inc.的基因療法生物技術(shù)公司，開(kāi)啟了SMA基因療法的新篇章。事實(shí)證明，該項(xiàng)收購(gòu)成效卓著，孤兒藥“Zolgensma”一經(jīng)問(wèn)世即引發(fā)熱議，圍繞其療效、安全性，以及一針1400萬(wàn)元的天價(jià)，關(guān)注不斷、收益不斷，爭(zhēng)議亦在持續(xù)。

“撤稿與藥物本身沒(méi)有任何關(guān)系，該論文的研究只是臨床前的動(dòng)物有效性模型，與藥物本身的安全性沒(méi)有聯(lián)系?！惫娞?hào)“一個(gè)生物狗的科普小園”作者、新藥研發(fā)從業(yè)者周葉斌博士告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，“伴隨著撤稿的爭(zhēng)議，公眾再一次關(guān)注Zolgensma，而事實(shí)上，撤稿只是一條消息，從撤稿涉及的具體研究以及上市前美國(guó)FDA的審查過(guò)程來(lái)看，應(yīng)該不會(huì)因此出現(xiàn)后續(xù)動(dòng)作?！?/p>

“撤稿與藥物本身無(wú)關(guān)”

SMA是常染色體隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，由功能性SMN1基因缺乏引起，臨床表現(xiàn)為脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的進(jìn)行性肌無(wú)力和肌肉萎縮，最終影響基本運(yùn)動(dòng)功能、吞咽，甚至呼吸。2歲以下患兒是其主要染病群體，若無(wú)法治療，90%的患兒將與呼吸機(jī)為伴或死亡。

目前，全球針對(duì)SMA共有三款治療藥物。其中，由渤健公司研發(fā)、生產(chǎn)的諾西那生納是全球首個(gè)SMA精準(zhǔn)靶向治療藥物，2019年2月在中國(guó)獲批上市，目前已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，每針價(jià)格不超過(guò)3.3萬(wàn)元；羅氏制藥的利司撲蘭口服溶液（商品名：艾滿欣）為首款口服藥，于2021年6月在中國(guó)獲批上市，是中國(guó)首個(gè)治療SMA的口服疾病修正治療藥物，初始定價(jià)為6.38萬(wàn)元（60mg/瓶）。

利司撲蘭口服溶液在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后，部分地區(qū)價(jià)格下調(diào)，如山東省招采平臺(tái)掛網(wǎng)價(jià)格降至1.45萬(wàn)元/瓶。以2歲患兒20公斤以上最大劑量使用為例，年負(fù)擔(dān)降至45萬(wàn)元。

而本次爭(zhēng)議藥物Zolgensma是諾華制藥研發(fā)并用于治療SMA的AAV基因藥物。

2019年5月24日，諾華制藥旗下子公司AveXis宣布，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其研發(fā)的Zolgensma用于治療SMN1基因雙等位基因突變的2歲以下SMA患者，是美國(guó)FDA首次也是唯一一次批準(zhǔn)的SMA基因療法?；颊呓K生只需注射一次，即可在細(xì)胞中長(zhǎng)期表達(dá)SMN蛋白，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至治愈。

目前，Zolgensma尚未在中國(guó)上市。2021年10月21日，諾華制藥在中國(guó)遞交“OAV101注射液（索伐瑞韋，Zolgensma）”的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲審理。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，Zolgensma仍在臨床試驗(yàn)階段。

盡管尚未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，Zolgensma作為孤兒藥一直備受關(guān)注，此次撤稿事件又將其拉入公眾視野。

早在2019年，美國(guó)FDA在指出Zolgensma的早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)篡改問(wèn)題時(shí)就提到，盡管該數(shù)據(jù)篡改是主動(dòng)通報(bào)，但是AveXis公司（未被收購(gòu)前）在該藥物上市前就已知內(nèi)情。直至2020年3月，爭(zhēng)議以美國(guó)FDA關(guān)閉該案件調(diào)查告終，其通報(bào)指出，數(shù)據(jù)的篡改問(wèn)題未影響該藥物的安全性、有效性。

“撤稿的原因千差萬(wàn)別，數(shù)據(jù)造假、數(shù)據(jù)模糊、學(xué)術(shù)信譽(yù)等，亦分為主動(dòng)撤稿或被動(dòng)撤稿?！贬t(yī)藥資深從業(yè)者黃佳（化名）對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋道，撤稿后可能有影響，但是對(duì)藥物本身來(lái)說(shuō)，影響是有限的。如果該研究不是臨床研究的一部分，那么在藥物申報(bào)的程序上不會(huì)有實(shí)質(zhì)性的影響，但事件是否會(huì)發(fā)酵，還需繼續(xù)觀察?！?/p>

周葉斌也對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表達(dá)了類似觀點(diǎn)。他指出，撤稿只能說(shuō)明，公司在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，有效性的數(shù)據(jù)無(wú)法完美復(fù)刻。臨床前的有效性研究只是驗(yàn)證理論是否可行。打個(gè)比方說(shuō)，該篇論文出現(xiàn)的數(shù)據(jù)問(wèn)題只是展現(xiàn)了在動(dòng)物模型中有效性不如預(yù)想的完美，但是仍具備有效性，且在后續(xù)更為關(guān)鍵的、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)驗(yàn)證了其藥物的有效性；在安全性上，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也并未顯示藥物的不安全性。

周葉斌提到，在學(xué)界，撤稿雖然令人失望但并不罕見(jiàn)。據(jù)其了解，AveXis 公司在被諾華制藥收購(gòu)之前是一家較小的生物技術(shù)公司，目前看來(lái)當(dāng)時(shí)在數(shù)據(jù)管理上有點(diǎn)馬虎。此前，AveXis 公司創(chuàng)始人即因數(shù)據(jù)管理問(wèn)題出走。

天價(jià)孤兒藥的爭(zhēng)議漩渦

圍繞在“Zolgensma”周圍的爭(zhēng)議不只這一次。此前，Zolgensma就因其高昂的價(jià)格在各國(guó)引發(fā)激烈爭(zhēng)論。

Zolgensma于2019年5月在美國(guó)上市，定價(jià)212.5萬(wàn)美元，折合人民幣近1400萬(wàn)元，刷新全球最貴藥品紀(jì)錄。

直至今年，這一數(shù)字才被藍(lán)鳥(niǎo)生物（BLUE.NASDAQ）的兩款基因療法產(chǎn)品——首款用于治療β-地中海貧血患者的基因療法產(chǎn)品Zynteglo和全球首個(gè)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（Adrenoleukodystrophy，ALD）基因療法Skysona相繼打破。這兩款孤兒藥的定價(jià)分別為280萬(wàn)美元（約合人民幣2000萬(wàn)元）和300萬(wàn)美元（約合人民幣2137萬(wàn)元）。

諾華制藥財(cái)報(bào)顯示，Zolgensma收入可觀，銷售額從2019年的3.61億美元（約合人民幣25.7億元）增至2021年的13.51億美元（約合人民幣96.2億元），增速達(dá)274%。2022年僅一季度的營(yíng)收就達(dá)3.63億美元（約合人民幣25.8億元）。

據(jù)投資公司杰富瑞（Jefferies）預(yù)測(cè)，今年Zolgensma的銷售額有望增至16億美元（約合人民幣114億元）。

作為“救命神藥”，基因療法藥物的早期研發(fā)成本高昂、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本無(wú)法估量。荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)博士Mark Nuijten在其研究論文中分析了Zolgensma藥物價(jià)格的合理性，根據(jù)價(jià)格符合測(cè)算模型結(jié)果顯示，Zolgensma其實(shí)并不盈利。

價(jià)格亦是阻礙患者治療的第一因素，而孤兒藥談判進(jìn)入各國(guó)醫(yī)保也成為其必由之路，價(jià)格拉鋸戰(zhàn)在各國(guó)激烈展開(kāi)。

目前，Zolgensma已在全球40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。2020年3月，該藥物獲日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療2歲以下SMA患兒，獲批價(jià)格降至1.6707億日元（約合人民幣820萬(wàn)元）。當(dāng)年5月，日本已將該藥物納入健保，患者僅需支付30%費(fèi)用，約合人民幣近300萬(wàn)元。

在美國(guó)市場(chǎng)，諾華制藥與相關(guān)的保險(xiǎn)公司合作，患者家屬可以分期付款，總計(jì)分期五年，平均每年支付42.5萬(wàn)美元（約合人民幣302.83萬(wàn)元）。在歐洲，2021年3月，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）已將Zolgensma納入服務(wù)體系，并與諾華制藥達(dá)成協(xié)議折扣。今年3月，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床研究所（NICE）完成調(diào)研報(bào)告推薦Zolgensma納入報(bào)銷行列，目前，該藥物已納入英國(guó)醫(yī)保。