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·了解神經(jīng)元中出現(xiàn)問題的原因，及導(dǎo)致腦部疾病的細胞和分子過程一直是帕斯卡進行這項研究的動機。許多精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病在發(fā)展過程中根植于大腦——即使癥狀可能要到數(shù)年后才會出現(xiàn)——觀察神經(jīng)元如何發(fā)育也許是填補我們理解空白的最佳方式。
將人類大腦樣組織移植到只有幾天大的大鼠體內(nèi)，老鼠還是老鼠嗎？
10月12日，斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Sergiu Pa?ca （塞爾吉·帕斯卡）教授團隊在《自然》（Nature） 雜志發(fā)表了題為《Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids》的研究論文。
這項研究發(fā)現(xiàn)，人干細胞來源的類腦組織能與新生大鼠的大腦整合，還會影響大鼠行為。這表明：人們已經(jīng)找到了一種研究人類神經(jīng)元的新方法。
了解神經(jīng)元中出現(xiàn)問題的原因，及導(dǎo)致腦部疾病的細胞和分子過程一直是帕斯卡進行這項研究的動機。許多精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病在發(fā)展過程中根植于大腦——即使癥狀可能要到數(shù)年后才會出現(xiàn)——觀察神經(jīng)元如何發(fā)育也許是填補我們理解空白的最佳方式。
帕斯卡表示，該技術(shù)或能作為一種很強大的資源，補充對人腦發(fā)育和疾病的實驗室研究，進一步研究也許能讓我們利用患者來源的細胞揭開本來無從了解的疾病特征。
在這項研究中，帕斯卡團隊首先將人腦類器官植入新生大鼠大腦的感覺皮層，一開始，這些植入的人腦類器官大約只有5mm長，但在6個月之后，它們占據(jù)了大鼠大腦半球的三分之一，且神經(jīng)元數(shù)量達到300萬。
在北京時間10月10日晚舉行的新聞發(fā)布會上，帕斯卡提到，早期移植十分關(guān)鍵，“我們發(fā)現(xiàn)，如果我們在早期階段植入類器官，它會在四五個月的時間內(nèi)長到比最初大9倍。”

來自干細胞的重建人類神經(jīng)元，在培養(yǎng)皿中維系并移植到大鼠大腦皮層中。圖片來源于斯坦福大學(xué)。

在研究中，帕斯卡團隊轉(zhuǎn)動大鼠的胡須，發(fā)現(xiàn)人腦類器官中的一組神經(jīng)元出現(xiàn)了活動現(xiàn)象，當人腦類器官被特定頻率的藍光刺激時，它會觸發(fā)大鼠的條件行為，它們更頻繁地舔水瓶，以此來尋求獎勵。帕斯卡解釋，“這意味著我們實際上已經(jīng)將人體細胞整合到了大鼠的神經(jīng)元回路中，成為了大鼠大腦的一部分?！?br/>他還提到，他的團隊將移植到大鼠大腦的人類神經(jīng)元與生活在培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元進行了比較，發(fā)現(xiàn)移植的神經(jīng)元大了六倍，并且大小和電活動曲線都更接近于人類腦組織的神經(jīng)元。
此外，帕斯卡團隊還在大鼠大腦中植入了來源于三名蒂莫西綜合征（Timothy syndrome，一種與心臟問題有關(guān)的嚴重遺傳病）患者的腦類器官，發(fā)現(xiàn)移植的攜帶蒂莫西綜合征基因的人類神經(jīng)元會生長出異常的樹突狀分支。最關(guān)鍵的是，一些異常的樹突分支只能在移植到大鼠皮層內(nèi)生長的人類神經(jīng)元中看到，在培養(yǎng)皿中生長的神經(jīng)元上看不到。這說明，這種植入技術(shù)能揭示之前未知的疾病特征。
“這是一項非常必要和優(yōu)雅的研究，它可以引導(dǎo)該領(lǐng)域朝著正確的方向?qū)ふ曳椒?，來提高人腦類器官的生理相關(guān)性，模擬人腦發(fā)育的后期階段。”南加州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Giorgia Quadrato表示。

一個用熒光蛋白標記的人類類腦在大鼠的大腦中。圖片來源于斯坦福大學(xué)。

10月12日，澎湃科技連線南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院特聘教授劉妍，解讀人腦類器官研究和應(yīng)用的現(xiàn)狀。劉妍的研究興趣主要在于人腦類器官構(gòu)建，細胞治療研究以及應(yīng)用誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）開展神經(jīng)疾病發(fā)病機理的研究。
劉妍認為帕斯卡團隊的這項研究最大亮點在于，他們把培養(yǎng)的一部分人腦類器官移植到新生大鼠的大腦，另一部分在體外繼續(xù)培養(yǎng)，培養(yǎng)或移植至8-9個月的時候，對它們分別作了功能的解析，證明人腦類器官移植到新生鼠體內(nèi)后，相比同時期在體外培養(yǎng)的類器官，神經(jīng)元的形態(tài)要更豐富一點，電生理及其他神經(jīng)元功能也要更成熟一些。
“很多精神疾病沒有非常好的模型，把病人的類器官移植到動物模型身上，可以部分模擬疾病的病理表型。在活體上進行研究，彌補了類器官體外研究的一些缺陷，比如不能研究環(huán)路整合以及不同腦區(qū)之間的投射，缺乏真實腦中具有的微環(huán)境，以及無法研究行為學(xué)等?！眲㈠f。
據(jù)悉，帕斯卡團隊下一步的研究方向是進行藥物測試。對此，劉妍表示看好，“把人的神經(jīng)細胞結(jié)合到小鼠體內(nèi)，就有了病人特有的病理表型，再通過載體的方式給藥，如腹腔注射或灌胃，模擬了藥物研發(fā)過程體內(nèi)藥物遞送的過程，這是體外培養(yǎng)的類器官做不到的。動物也有血腦屏障，通過’人—鼠嵌合腦’的模型可以研究新藥對于血腦屏障的通透性，以及通過血腦屏障后對病人的神經(jīng)元或者病理表型的改善?！?br/>目前來看，人腦類器官的研究仍處于早期的完善模型的階段。劉妍認為，從藥物研發(fā)的角度，目前人腦類器官的研究仍然面臨著異質(zhì)性高、缺血管化和難以批量化生產(chǎn)的挑戰(zhàn)。
“類器官的異質(zhì)性是共同面對的挑戰(zhàn)，分化的每一個類器官的大小和功能都不一樣。要做疾病機制研究的話，還是需要比較高的同質(zhì)性，不然可能很難得出一個一致結(jié)論。其次，體外培養(yǎng)人腦類器官還不是很成熟，目前沒有具有血流的血管。再次，人腦類器官的培育是一個精細活，需要科研人員精細培育，目前批量化也比較難?！眲㈠忉尩?。
除此以外，人類類器官的研究一直伴隨著倫理爭議，所幸的是，帕斯卡團隊的研究中，這些老鼠并沒有表現(xiàn)出可檢測到的人類特征。帕斯卡說：“沒有任何證據(jù)表明老鼠經(jīng)歷過疼痛、容易癲癇發(fā)作，失去記憶或無法控制自己的運動。事實證明，老鼠對人體移植物的耐受性非常好?！?br/>老鼠還是老鼠。類器官研究的再進一步，令人期待。