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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

心血管疾病被稱(chēng)為健康第一殺手，是造成全世界死亡和殘疾的首要原因。當(dāng)發(fā)生心肌梗塞、缺血性卒中等常見(jiàn)問(wèn)題，由于一定時(shí)間的缺氧，恢復(fù)血流供應(yīng)后，缺血組織損傷會(huì)迅速加重，很容易導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，影響心臟的正常功能。

在頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》的最新一期上，美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，通過(guò)靶向有害信號(hào)通路，保護(hù)小鼠發(fā)生缺血再灌注損傷，在心肌梗塞后快速修復(fù)心臟損傷。

基因編輯技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，已經(jīng)為治療罕見(jiàn)遺傳性疾病提供了令人矚目的希望。以CRISPR-Cas9系統(tǒng)為代表的基因編輯策略，通過(guò)靶向特定的基因突變進(jìn)行糾正，防止致病基因引起疾病發(fā)作，具有一次治療就實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期功能性治愈的優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，CRISPR基因編輯在臨床上的應(yīng)用場(chǎng)景還不止是治療罕見(jiàn)遺傳疾病，科學(xué)家們希望這種創(chuàng)新技術(shù)可以造福更多常見(jiàn)病患者，例如治療卒中、心肌梗塞、心衰等一系列心血管疾病。

圖片來(lái)源：123RF

在此次發(fā)表的研究中，科研團(tuán)隊(duì)展示的CRISPR-Cas9基因編輯療法，靶向的是一種編碼鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶CaMKII的基因CaMKIIδ。這種蛋白激酶的慢性過(guò)度激活是一系列心臟病引起缺血再灌注損傷的關(guān)鍵原因，因此抑制這種蛋白激酶被看作治療心臟病的一種潛在策略。但用通常的CaMKII激酶抑制劑進(jìn)行治療卻遇到一些麻煩，例如可能抑制其他離子通道或蛋白激酶，或者影響心臟以外其他組織中的CaMKII從而導(dǎo)致副作用。

對(duì)分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶CaMKII的過(guò)度活化關(guān)鍵在于其甲硫氨酸殘基的氧化。因此，這支研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想出一種策略，通過(guò)CRISPR-Cas9腺嘌呤堿基編輯，靶向消除心肌細(xì)胞中CaMIIδ基因的氧化活化位點(diǎn)，從而更有針對(duì)性地避免心肌發(fā)生缺血再灌注損傷。

使用堿基編輯消除CaMKIIδ氧化活化位點(diǎn)以避免心臟發(fā)生缺血再灌注損傷（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員首先在人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的心肌細(xì)胞中證明，編輯CaMIIδ基因可以消除對(duì)氧化敏感的甲硫氨酸殘基，防止缺血再灌注損傷。

隨后，小鼠缺血再灌注損傷模型的結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)，以注射方式遞送這種基因編輯療法可以保護(hù)動(dòng)物的心臟。更重要的是，在缺血再灌注損傷發(fā)生之后不久接受這種基因編輯療法，小鼠嚴(yán)重?fù)p害的心臟能夠得到修復(fù)，恢復(fù)功能，這一結(jié)果意味著，在心肌梗死等問(wèn)題發(fā)作以后進(jìn)行干預(yù)，可能還為時(shí)不晚。

▲心肌缺血再灌注損傷模型小鼠接受基因編輯療法后得以改善心肌功能（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

《科學(xué)》雜志總結(jié)說(shuō)，上述研究結(jié)果展示了基因編輯或可為治療心臟病提供一種先進(jìn)的永久性策略，甚至可以為心臟病發(fā)作后即刻修復(fù)心臟損傷帶來(lái)新的干預(yù)措施。

參考資料

[1] Simon Lebek et al., Ablation of CaMKIId oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for cardiac disease. Science (2023) Doi: 10.1126/science.ade1105

[2] CRISPR-Cas9 gene editing for cardiac protection. Retrieve Jan. 13, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/976006

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