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本文來(lái)源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：張羽岐

圖片來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

瑞士制藥巨頭羅氏（RHHBY.PINK）二度折戟阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）。

瑞士當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月14日，羅氏宣布，其在研的阿爾茨海默病藥物甘特尼單抗（Gantenerumab）三期臨床研究失敗。研究結(jié)果顯示，兩項(xiàng)III期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均沒(méi)有達(dá)到減緩臨床衰退的主要終點(diǎn)，且β-淀粉樣蛋白的去除水平低于預(yù)期。

羅氏在公告中表示，這一消息非常令人失望。與安慰劑相比，GRADUATE 1和GRADUATE 2分別讓認(rèn)知功能下降的速度減緩了8% 和6%，但不足以滿(mǎn)足在1965名早期阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究的主要目標(biāo)。研究的詳細(xì)結(jié)果將在11月30日在阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD）會(huì)議上公布。

羅氏并未公布后續(xù)針對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)藥物的具體研究計(jì)劃。就阿爾茨海默病藥物后續(xù)規(guī)劃及進(jìn)展情況，時(shí)代財(cái)經(jīng)發(fā)送采訪郵件至羅氏官方郵箱，截至發(fā)稿時(shí)，暫無(wú)回復(fù)。

創(chuàng)新藥研發(fā)本是九死一生，對(duì)阿爾茨海默病藥物來(lái)說(shuō)更是如此。新藥研發(fā)從業(yè)者韓文（化名）對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，阿爾茨海默病的疾病機(jī)理比較復(fù)雜，因此相關(guān)藥物研發(fā)是非常困難的。此外，阿爾茨海默病還是一個(gè)退行性疾病，也就是說(shuō)，伴隨著患病時(shí)間的增加，患者的疾病會(huì)不斷地惡化。因此，受患者病情變化的影響，阿爾茨海默病藥物研究的時(shí)間成本、投入成本是巨大的。

而現(xiàn)階段面臨的問(wèn)題是，該疾病藥物鮮少，但全球癡呆癥患者人數(shù)已經(jīng)超過(guò)5500萬(wàn)。

羅氏二次折戟

阿爾茨海默病，俗稱(chēng)早老性癡呆、老年性癡呆，是癡呆癥中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，也是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨時(shí)間的增加而不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。阿爾茨海默病真正的成因至今仍不明朗，其最常見(jiàn)的早期癥狀是喪失短期記憶，而后會(huì)出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、定向障礙、情緒不穩(wěn)，以及喪失動(dòng)機(jī)、無(wú)法自理和其他諸多行為問(wèn)題。

一面是“記憶的橡皮擦”，另一面則是快速增加的患病人數(shù)。據(jù)2021年9月21日世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對(duì)癡呆癥全球狀況報(bào)告》顯示，目前有超過(guò)5500萬(wàn)人（65歲以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2030年將上升到7800萬(wàn)人，到2050年時(shí)則將達(dá)到1.39億人。

羅氏此次結(jié)果主要是針對(duì)阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）。其III期GRADUATE 1和GRADUATE 2研究是兩項(xiàng)全球、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象來(lái)自30個(gè)國(guó)家，共1965名研究參與者，并按照1:1隨機(jī)分配。試驗(yàn)過(guò)程為皮下注射注射接受Gantenerumab或安慰劑，每?jī)芍芙o藥一次，目標(biāo)劑量510mg。該試驗(yàn)是評(píng)估Gantenerumab在超過(guò)27個(gè)月的時(shí)間內(nèi)因阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）的安全性與有效性。

試驗(yàn)結(jié)果不盡人意，但這并非羅氏第一次折戟在阿爾茨海默病這一陣地上。

早在2014年，羅氏的Gantenerumab就未能通過(guò)首次III期試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)的結(jié)果顯示，Gantenerumab既未表現(xiàn)出明顯的療效跡象，也未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。因此，當(dāng)時(shí)羅氏宣布終止Gantenerumab的研發(fā)。

隨著渤?。˙IIB.US）旗下阿爾茲海默病藥物的進(jìn)展和上市，羅氏決定復(fù)活Gantenerumab，在另外兩項(xiàng)試驗(yàn)中再次嘗試使用更高劑量的抗體。

韓文對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)分析道，2021年6月7日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，渤健阿爾茨海默病新藥Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡奴單抗）獲批。換句話(huà)說(shuō)，渤健的阿爾茨海默病新藥以確實(shí)清除了β-淀粉樣蛋白和不確定有效性的理由獲批，讓很多做相關(guān)藥物的公司重燃了希望。

“也就是那個(gè)時(shí)候，在規(guī)則之下，獲批成功的概率增加，羅氏愿意再賭一次。”韓文稱(chēng)。

美國(guó)FDA僅批7款，AD藥物研發(fā)有多難？

在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的從業(yè)者看來(lái)，阿爾茨海默病藥物歷來(lái)是研發(fā)“黑洞”，投入多，回報(bào)少，連輝瑞、禮來(lái)等跨國(guó)藥企也紛紛鎩羽而歸。

據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，從1998-2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)“終點(diǎn)”，其中僅4款成功走向市場(chǎng)。也就是說(shuō)，每37款藥物中只有1款藥物能獲得成功。

而據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月25日，全球總計(jì)2145個(gè)阿爾茨海默病研發(fā)藥物，其中IND（新藥臨床研究審批）以上研發(fā)階段的藥物占比僅為13%，其中包含臨床Ⅰ期107個(gè)，臨床Ⅱ期105個(gè)，臨床Ⅲ期51個(gè)。

在國(guó)內(nèi)，2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認(rèn)知功能。而這是我國(guó)第一款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥。

在國(guó)際上，2021年6月7日，美國(guó)FDA宣布渤健阿爾茨海默病新藥Aduhelm獲批。這是美國(guó)FDA近30年來(lái)批準(zhǔn)的第7款A(yù)D藥物。在Aduhelm獲批之前，美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)過(guò)6種阿爾茨海默病治療藥物，但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕阿爾茲海默病的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。

“藥物研發(fā)失敗是十分正常的。以羅氏此次的III期研究為例，它存在一個(gè)問(wèn)題，即到底要用多少劑量，此前使用的劑量較低，后來(lái)研究認(rèn)為劑量較高才能清除β-淀粉樣蛋白。渤健Aduhelm獲批之后，研究者認(rèn)為失敗不算什么，重新應(yīng)用更多的劑量或許能夠成功。但是現(xiàn)在的結(jié)果顯示，高劑量也沒(méi)有結(jié)果。”韓文稱(chēng)。

對(duì)渤健來(lái)說(shuō)，獲批的喜悅并未停留多久，畢竟有效性還未確定。在獲批時(shí)已備受爭(zhēng)議的Aduhelm，在獲批后銷(xiāo)售收入也遠(yuǎn)低于預(yù)期。據(jù)渤健公布的2021年年報(bào)和2022年半年報(bào)顯示，Aduhelm自上市至2021財(cái)年結(jié)束，其銷(xiāo)售額僅300萬(wàn)美元（約合人民幣2124萬(wàn)元），而在2022年上半年的收入也只有290萬(wàn)美元（約合2053萬(wàn)元）。

而羅氏還會(huì)不會(huì)進(jìn)行第三次嘗試仍不可知?！爱吘乖囼?yàn)周期長(zhǎng)，雖然市場(chǎng)前景廣闊，但不只有一家藥企。如果錯(cuò)失先機(jī)，或許就喪失了廣大的市場(chǎng)。”韓文對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱(chēng)。