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記者 | 黃華
編輯 | 謝欣

12月5日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表了英國劍橋大學(xué)Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，是一種試圖通過藥物輔助來控制新冠感染的思路。在這一系列研究中，較為關(guān)鍵的是研究人員確定了FXR受體（FXR，farnesoid X receptor）在控制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）表達(dá)中的功能，并提供了調(diào)節(jié)該通路有助于減少新冠病毒感染的證據(jù)。

該項(xiàng)研究認(rèn)為，熊去氧膽酸能夠預(yù)防新冠病毒感染，并可能有能力預(yù)防新冠病毒未來出現(xiàn)的突變體的感染。12月7日當(dāng)天，A股“熊去氧膽酸概念股”也隨之大漲，宣泰醫(yī)藥、共同藥業(yè)、海辰藥業(yè)斬獲20CM漲停，上海凱寶、廣生堂、新華制藥、吉貝爾等相關(guān)概念股亦大幅收漲。

當(dāng)天晚間，多家相關(guān)上市公司更是紛紛披露自己相關(guān)產(chǎn)品情況，其意昭昭。

如新華制藥在答投資者問時(shí)表示，“公司全資子公司新達(dá)制藥已經(jīng)取得治療膽固醇型膽結(jié)石藥物熊去氧膽酸片上市許可持有人資格”。宣泰醫(yī)藥表示，“近日熊去氧膽酸用于預(yù)防新冠病毒感染的研究報(bào)道，尚未進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，能否用于新冠病毒預(yù)防及感染的治療仍存在重大不確定性。公司熊去氧膽酸膠囊產(chǎn)品不涉及新冠病毒預(yù)防及感染的治療。公司熊去氧膽酸膠囊產(chǎn)品已于2022年11月底實(shí)現(xiàn)商業(yè)化供貨。”

除了前述公司，國內(nèi)擁有熊去氧膽酸系列產(chǎn)品的公司不在少數(shù)。例如，今年10月9日，廣生堂公告稱，為豐富產(chǎn)品管線，廣生堂擬與福建瑞泰來醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“瑞泰來”）簽訂《技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同》，瑞泰來將其擁有的熊去氧膽酸膠囊制劑（規(guī)格：250mg）的全部技術(shù)及相應(yīng)資料及全部權(quán)益及相應(yīng)全部技術(shù)資料轉(zhuǎn)讓給公司，交易金額（含稅）人民幣1350萬元。

不過可惜的是，這不過又是一次把臨床前研究進(jìn)行“神話”然后爆炒的事件，此次研究甚至都沒有進(jìn)入猴子實(shí)驗(yàn)階段。而對(duì)這三年經(jīng)常買A股醫(yī)藥股的投資者來說，這種事情恐怕再已是見怪不怪了。

只是一項(xiàng)早期研究

前述研究主要涉及的論文有兩篇。一是題為《一種可以減少新冠病毒侵入細(xì)胞的肝臟藥物》（A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells），討論涉及了熊去氧膽酸（UDCA）這種藥物在控制新冠感染過程中的可能性；另一篇是《抑制FXR蛋白減少ACE2或可控制新冠感染》（FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2），討論的則是FXR受體（FXR）對(duì)于ACE2的影響問題。兩篇文章之中，后者是前者可驗(yàn)證的基礎(chǔ)。

實(shí)際上，這項(xiàng)研究的關(guān)鍵所在ACE2，也早就是新冠相關(guān)研究中的老熟人了。自新冠疫情爆發(fā)以來，ACE2就不斷反復(fù)被提起。通俗理解，ACE2位于人體細(xì)胞膜上，是新冠病毒進(jìn)入和感染人體細(xì)胞的主要通道。理論上，通過控制ACE2能減少新冠病毒對(duì)人體的傾入。因此，從疾病防控的角度而言，ACE2也可能成為防控新冠感染決策中的突破口。

在當(dāng)前《自然》發(fā)表的文章中，研究人員通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷一種叫做FXR的膽汁酸敏感蛋白可以減少ACE2在細(xì)胞表面的數(shù)量。FXR是一種廣泛存在于人體肝臟細(xì)胞表面蛋白，在身體其他部位也有分布。文章表示，“我們確定，在各類受新冠病毒攻擊的器官中，包括胃腸道系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，F(xiàn)XR（farnesoid X receptor）都是ACE2轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)節(jié)因子”。

談及對(duì)FXR受體作用的發(fā)現(xiàn)，文章表示，其使用的是人類膽管細(xì)胞類器官，“作為原理證明的方式”，來證明FXR受體控制ACE2的表達(dá)。也就是，該研究的關(guān)鍵對(duì)象FXR受體作用是基于體外的細(xì)胞培養(yǎng)。

具體到研究過程，文章表示，“我們?cè)谌朔?、小鼠的膽管?xì)胞和腸類器官及其相應(yīng)組織中，使用非處方化合物ZGG（z-guggulsterone）和非專利藥物熊去氧膽酸（UDCA）來降低FXR信號(hào)，并下調(diào)ACE2”。也就是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)這些藥物處理過的肺、腸和膽管類器官模型中，ACE2水平降低了。而由于ACE2和冠狀病毒感染的密切關(guān)系，也間接證明了這些藥物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。

和當(dāng)前輿論中的“終于找到了”、“新冠終結(jié)者”一類的表述相比，研究團(tuán)隊(duì)論文的結(jié)論部分實(shí)際上十分謹(jǐn)慎。其表示，“我們發(fā)現(xiàn)了FXR在控制ACE2表達(dá)方面的一種新功能，并為調(diào)節(jié)該通路可能有助于減少新冠感染提供了證據(jù)，為未來的臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。”

很顯然，該項(xiàng)研究是一項(xiàng)概念驗(yàn)證的試驗(yàn)，是在人體外進(jìn)行的藥物測(cè)試，和人體臨床試驗(yàn)的說服力不在一個(gè)層次。

值得一提的是，在涉及具體藥物的研究中，文章提及，“這是首批為在捐獻(xiàn)的人體器官中進(jìn)行藥物測(cè)試提供概念證明的研究之一。這種方法可以減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的需要，增加臨床前藥物試驗(yàn)的預(yù)測(cè)能力?！钡@同時(shí)也意味著，這項(xiàng)研究處于非常早期的階段，且有非常具體的研究范圍，在離開了這對(duì)捐贈(zèng)的肺之后，該藥物是否能影響FXR進(jìn)而影響ACE2，是需要進(jìn)一步科學(xué)研究的。

而這種藥物在文章中縮寫為“UDCA”，這便是被爆炒熊去氧膽酸，其是一種治療肝病的活性成分，最早是從熊膽汁中分離得到了純結(jié)晶，隨后發(fā)展出化學(xué)合成方法。實(shí)際上早在今年年初，熊去氧膽酸或?qū)⒊蔀轭A(yù)防新冠病毒及其重癥化藥物的觀點(diǎn)也已出現(xiàn)過。

ACE2水平不應(yīng)輕易改變

除了當(dāng)前的研究?jī)H為非常早期的臨床前研究外，就從ACE2入手治療新冠而言，這也是一個(gè)存在爭(zhēng)議、或是很大不確定性的做法，而這主要與ACE2在人體中的重要作用有關(guān)。

ACE2是在2000年被首次發(fā)現(xiàn)的一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。并且，ACE2不僅在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、食道上皮和復(fù)層上皮細(xì)胞中有高表達(dá)，而且在腎臟、心臟、睪丸、回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞中也高表達(dá)，也在肝臟中表達(dá)。這也意味著，這種物質(zhì)和人體的多項(xiàng)器官功能密不可分。

例如，在過往的一些急性肺損傷案例中，患者的血管緊張素II血漿濃度會(huì)出現(xiàn)升高，ACE2則可以起到平衡血管緊張素II的作用，從而通過其在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的酶促活性來保護(hù)心臟，腎臟和肺。

2020年10月3日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)團(tuán)隊(duì)曾研究了血漿ACE2濃度與重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。該研究發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。研究共納入10753名參與者，研究認(rèn)為血漿ACE2濃度升高與總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，心血管和非心血管疾病的死亡亦顯著增加。血漿ACE2濃度還與發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、中風(fēng)和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、血統(tǒng)和傳統(tǒng)的心臟病危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

研究認(rèn)為，與臨床危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、血壓、血脂和BMI）進(jìn)行比較時(shí)，ACE2是排名最高的死亡預(yù)測(cè)因子，并取代了一些危險(xiǎn)因子成為心力衰竭、中風(fēng)和心肌梗死的預(yù)測(cè)因子。這些結(jié)果均表示，ACE2濃度與發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。

基于這些既往研究，實(shí)際上早在2020年新冠病毒出現(xiàn)之初，便有相關(guān)藥學(xué)專家向界面新聞?dòng)浾咛崾荆珹CE2對(duì)人體的心血管作用很重要，在考慮新冠藥物研發(fā)時(shí)應(yīng)盡量“不動(dòng)ACE2”。

此外，此次基于ACE2的研究是希望通過封閉ACE2通路來防控新冠感染。但除了“完全封閉”是一個(gè)理想化的假設(shè)之外，ACE2實(shí)際上并不是新冠病毒感染人體的唯一受體。除了ACE2，有更多的受體、結(jié)合方式、影響因素也在被找尋。

病毒學(xué)家常榮山也對(duì)界面新聞?dòng)浾弑硎?，新冠病毒還有其他受體，即使ACE2完全被封閉，還可以通過其他受體進(jìn)入細(xì)胞；并且，ACE2完全被封閉也是不可能的，因?yàn)榧?xì)胞在不斷的表達(dá)。

此前布里斯托大學(xué)（University of Bristol）組織的一支國際科研團(tuán)隊(duì)也曾2020年10月發(fā)文表示，新冠病毒能夠利用一種叫做神經(jīng)纖毛蛋白（Neuropilin-1，簡(jiǎn)稱NRP1）的受體，使其與S蛋白相結(jié)合促進(jìn)感染；這種受體在包括呼吸道、血管和神經(jīng)元在內(nèi)的許多人體組織中都非常豐富；2021年元旦前后，一項(xiàng)由西湖大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)共同完成的研究發(fā)現(xiàn)，AXL是新冠病毒感染人類呼吸系統(tǒng)的潛在受體。這些研究都體現(xiàn)了新冠病毒感染的復(fù)雜性。