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2023-01-31
2023，“藥”不能停
更新時間：2023-01-03 04:46:04作者：智慧百科
虎嗅注：很難說2023年是美好的，但人總是要有奔頭的。
與奧密克戎的纏斗是2022年貫穿始終的宏大敘事，從此起彼伏到最后一個月的排山倒海。嚴格地封控、突然地放開，一瞬間完成了歷史的轉(zhuǎn)變。
可能沒有哪個年份像2022年給我們的生活帶來如此巨變，給我們留下難以磨滅的集體回憶和傷痛。以至于我們?nèi)绱思鼻械叵敫?022說再見，如此殷切地渴望2023年的到來。
我們此時正站在疫情三年來最大轉(zhuǎn)變的漩渦中心，全國各地陸續(xù)迎來大面積感染，我們頂著咳嗽、發(fā)燒、咽痛……告別了2022，迎來了2023，迎接新生。
每年此時，復(fù)盤和展望是虎嗅的傳統(tǒng)，此文乃第三篇。
出品｜虎嗅醫(yī)療組
作者｜陳廣晶
編輯｜陳伊凡
頭圖｜電影《后天》劇照
劉慈欣科幻小說《三體》中提到，地球的基礎(chǔ)科學(xué)研究被鎖死，人類科技也陷入停滯。
2022年，醫(yī)藥人正在感受這種絕望。
盡管三年新冠疫情，創(chuàng)新藥研發(fā)大顯身手，疫苗、特效藥都是神速上線，挽救了很多人的生命，也表明人類對抗病毒已經(jīng)不再完全束手無策，但是這些還并不足以解決醫(yī)藥行業(yè)最根本的問題。
年銷超10億美元的重磅藥越來越難發(fā)現(xiàn)，投資回報率越來越低。當?shù)痛沟墓麑嵰呀?jīng)采摘殆盡，基礎(chǔ)研究遲遲沒有突破，“失敗”成了本年度臨床試驗報道中最常見的詞條。
在美國，衡量生物技術(shù)公司的XBI指數(shù)雖然略有回暖，仍然保持下滑的趨勢，這也是創(chuàng)新藥歷史上，持續(xù)時間最長的一次資本寒冬。無論是中國還是美國，生物技術(shù)公司裁員、破產(chǎn)、變賣資產(chǎn)，賣出在研藥品，都在悄然進行。千方百計活下去，是他們唯一的信念。
不過，值得欣喜的是，在最深的絕望中，未來正透出一縷光。
那就持續(xù)多年沒有突破的癌癥疫苗、阿爾茨海默病用藥（老年癡呆癥用藥）、艾滋病用藥、1型糖尿病用藥等領(lǐng)域都出現(xiàn)了新的進展。
有望一針治愈疾病的基因療法，已經(jīng)發(fā)展到了新一代技術(shù)，可以將基因編輯器直接注入人體內(nèi)實時編輯出錯的人體基因。號稱可以徹底“不可成藥”問題的蛋白降解技術(shù)（PROTAC）有重要突破，可利用“泛素”，鎖定目標并分解掉任何蛋白。
更重要的是，新的技術(shù)手段，輔助創(chuàng)新藥研發(fā)的AI制藥技術(shù)、類器官技術(shù)等，都在改變傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式。如：Alphaford2 解鎖了2億多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這幾乎是自然界中所有已知的蛋白質(zhì)；而類器官技術(shù)則在試圖替代實驗動物，解決臨床試驗失敗率高的問題。
它們都給創(chuàng)新藥的2023年帶來新的希望。
除了科學(xué)和技術(shù)，行業(yè)競爭的加劇、國家政策的更迭，也正將生物醫(yī)藥行業(yè)引向新的發(fā)展階段。2022年的哪些事情，將會影響生物醫(yī)藥的明天？
新藥突破瓶頸仍差臨門一腳
人類強大又脆弱。
2022年，還是有很多重大的健康問題讓我們束手無策，包括阿爾茨海默病，也就是老年癡呆、惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及艾滋病等。不過，在這些領(lǐng)域，我們?nèi)阅芸吹较Ｍ?/p>
首先是阿爾茨海默病用藥，作為致病機理只能靠假說解釋的疾病，這也是近年來各大藥廠攻關(guān)的重點。
2022年11月29日，渤健和衛(wèi)材共同開發(fā)的阿爾茨海默新藥Lecanemab（侖卡奈單抗）三期臨床試驗結(jié)果正式公布，經(jīng)過18個月的試驗，侖卡奈單抗組患者癡呆評分下降至1.21，而安慰劑組為1.66，該藥使患者認知下降速度減緩了27%，這也被認為是，降低β淀粉樣蛋白可改善患者認知水平的有力佐證。該藥能否獲批，2023年1月6日，F(xiàn)DA將會給出最后的答案。
盡管前有阿杜那單抗獲批而不受臨床認可失敗的案例，后有侖卡奈單抗容易導(dǎo)致腦出血的質(zhì)疑，但是這一次，我們距離控制老年癡呆癥真正近了一步。
第二個領(lǐng)域是腫瘤疫苗，腫瘤疫苗的原理，就是激發(fā)人體免疫細胞的“攻擊力”，刺激它們對腫瘤細胞大開殺戒。
腫瘤疫苗有預(yù)防和治療兩種。目前能夠預(yù)防腫瘤的，只有預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗。治療疫苗雖然研究者很多，但是自從2010年有一款產(chǎn)品獲批，結(jié)果療效不如預(yù)期以來，就一直低迷。直到新冠疫情中，mRNA疫苗表現(xiàn)亮眼，才重燃信心。
2022年12月13日，Moderna在研的mRNA-4157聯(lián)合可瑞達（俗稱K藥，默沙東的PD-1抑制劑）開展的黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療2b期臨床試驗達到終點，將復(fù)發(fā)或死亡風險降低了44%。按照Moderna的計劃，2023年mRNA-4157的三期試驗，將覆蓋更多癌種。
而他們的老對手BioNtech曾宣稱2030年將推出mRNA腫瘤疫苗，同時會將mRNA技術(shù)推向自身免疫性疾病等領(lǐng)域。
此外，全球出現(xiàn)了第四例艾滋病治愈病例；堿基編輯器療法，一針預(yù)防心臟病的在研藥物；號稱可以100%緩解腫瘤病情的NK細胞療法等，都在給患者和醫(yī)療發(fā)展帶來希望。
AI制藥表現(xiàn)依然亮眼
雖然創(chuàng)新藥的市場表現(xiàn)令人失望，但是幫助提高新藥研發(fā)效率的新技術(shù)，卻備受投資者青睞，不斷掀起新的投資熱潮。
他們的目標就是要摘取高掛枝頭的果實。2022年延續(xù)了上一年的走勢，AI制藥仍然是表現(xiàn)最亮眼的領(lǐng)域。
2022年7月份，DeepMind公司在官網(wǎng)宣布，他們與歐洲信息研究所合作，通過AlphaFord2已經(jīng)成功預(yù)測了2億種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并全部開源。據(jù)AI制藥從業(yè)者證實，這已徹底改寫了生物學(xué)，也標志著全新的數(shù)字生物時代來臨。
AI技術(shù)正在快速融入生命科學(xué)研究，并打破常規(guī)研究方法遇到的瓶頸。
比如，在神經(jīng)類疾病領(lǐng)域，2022年3月，AI與機器人自動化細胞培養(yǎng)平臺合作，發(fā)現(xiàn)了帕金森病的隱藏特征，AI成功識別了患者的細胞，這是其他設(shè)備無法觀察到的。這也成為帕金森患者新的細胞標志，是新有效藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。
中國AI制藥公司晶泰科技的自動化實驗室也已亮相，有數(shù)百臺規(guī)模的機器人集群，是AI 超級大腦的超級雙手，可以24小時不間斷地完成實驗并為算法收集高精度數(shù)據(jù)。
中國的百圖生科等造藥新勢力，也在試圖通過大模型、“免疫機器人”等來重塑人類免疫系統(tǒng)，開拓新藥研發(fā)的疆界。
2022年下半年，美國參議院通過美國食品藥品管理局現(xiàn)代化法案，推動減少臨床前試驗中動物的應(yīng)用，而轉(zhuǎn)用更加現(xiàn)代的方法替代。
動物與人體內(nèi)環(huán)境畢竟不同，即便是基因編輯過的動物，也很難復(fù)刻人體疾病環(huán)境，因此，很多藥物在動物實驗中表現(xiàn)很好，但是在人體卻完全不是一回事。這也是新藥研發(fā)失敗率高的原因之一。而且因為扎堆研發(fā)疫苗等原因，最近幾年，食蟹猴等實驗動物出現(xiàn)緊缺，且價格越來越高，也增加了研究的成本。
類器官，一種利用成體干細胞或多能干細胞，進行三維培養(yǎng)后形成的，有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物，可以在結(jié)構(gòu)和功能上模擬人體器官，就成為較為熱門的替代方案。
盡管這一方案推行有其難點，實驗動物短期內(nèi)仍有其存在的必要性。類器官還是被中外監(jiān)管部門所接受。第三方研究機構(gòu)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心在一份行業(yè)報告中指出，2020年全球類器官市場規(guī)模5億美元，2021年到2026年，全球類器官市場規(guī)模將保持18%以上的增速。
盡管新技術(shù)到底能夠在多大程度上幫助到創(chuàng)新藥研發(fā)，仍然還有爭議，但是可以肯定的是，AI、芯片、自動化等新技術(shù)的加入，將給新藥研發(fā)突破瓶頸提供更多新的思路和可能性。
行業(yè)迭代升級：泡沫已破碎、新技術(shù)萌芽
創(chuàng)新藥的前景是好的，但是不得不面對的現(xiàn)實是，這個冬天還很漫長。這一點在中國尤其突出。第一批回國的生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)者，帶回來國際上先進的技術(shù)、理念和好的項目，也確實實現(xiàn)了當初解決中國人吃不起藥的難題。
中國的“metoo”新藥（有自主知識產(chǎn)權(quán)，其藥效與同類的突破性藥物相當），生物類似藥（生物藥中的“仿制藥”）不僅成了很多“天價藥”的平替，也直接把進口藥的價格打了下來。
比如“免疫之王”PD-1，國產(chǎn)藥全年費用可以低至2萬多元，進口的默沙東的K藥年費用也是低至14萬元，這個價格相比美國剛上市時的百萬美元，也只是零頭了。
然而因為國內(nèi)支付體系難以支撐，同質(zhì)化和缺乏突破性等，也令這些藥品難以到美國的大市場去賺取更多利潤，未來的前途很難打開，都是他們生存和發(fā)展的難題。屬于小分子的各種“替尼”和PD-1、PD-L1單抗的時代正在落幕。
一個屬于ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、雙抗，可以批量生產(chǎn)或不只對血液瘤有效的異體CAR-T、CAR-NK，最熱的基因療法，小核酸類藥物等產(chǎn)業(yè)正在崛起，與之呼應(yīng)的下一代創(chuàng)新藥企，正在走向臺前。
可以看到，曾經(jīng)備受資本熱捧的、做跟隨式研究的創(chuàng)新藥企，正在資本寒冬中變賣工廠、開發(fā)新業(yè)務(wù)等勉強生存和發(fā)展。
而中國ADC成了跨國藥企的“香餑餑”，石藥集團巨石生物制藥、科倫博泰、天境藥業(yè)、榮昌藥業(yè)等，都有總金額數(shù)十億美元甚至近百億美元的“l(fā)icense-out”項目。
在另一個賽道，雙抗類藥物勢頭正好。前不久中國生物技術(shù)公司康方生物憑借第二代雙抗PD-1/VEGF雙抗，拿到了50億美元海外授權(quán)交易。據(jù)西南證券研報數(shù)據(jù)，2021年全球雙抗市場40億美元，這一數(shù)值在幾年后可以翻到807億美元。
近年來隨著美國和中國新藥審評審批門檻的提高，中國創(chuàng)新藥想靠me-too藥打開國際市場的“窗口期”提前關(guān)閉了。在香港“18A”（港交所在主板上市規(guī)則中新增第18A章，允許部分尚未有盈利創(chuàng)新企業(yè)上市）政策刺激下形成的，以“海歸科學(xué)家+熱門研發(fā)管線+風險投資/許可買入”模式為主打的套利模式，迅速破產(chǎn)。
新一代創(chuàng)新藥企，必須拿出真本事，老老實實研發(fā)、本本分分創(chuàng)新，中國創(chuàng)新藥才可能有明天。
事實上，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的專業(yè)投資人、恒瑞制藥等傳統(tǒng)制藥企業(yè)、西湖大學(xué)等高等院校，已經(jīng)開始尋找新的潛在的能夠滿足臨床未被滿足需求的產(chǎn)品，摘取高懸樹梢的果實。
同時，差異化的CAR-T、基因療法、ADC藥物、環(huán)狀RNA、代表未來新藥研發(fā)方向的蛋白降解藥物等已經(jīng)浮出地平線，將成為照亮中國創(chuàng)新藥的希望。
生物制藥競爭新格局
不過，中國想要全力發(fā)展新一代的創(chuàng)新藥，也并非易事。全球化正在退潮，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，各國都想將這份力量掌握在自己手里，特別是在生物醫(yī)藥研發(fā)上已經(jīng)頗有實力，但是生產(chǎn)基地普遍在海外的美國。
這一方面將中國剛剛起步的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，推到了缺少支撐和養(yǎng)分來源的邊緣；另一方面也正在激發(fā)中國大力發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的決心。
2022年9月12日，美國拜登政府簽署行政法令，其中有多條促進生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的倡議，號召生物制造業(yè)回流美國，要加強美國本土產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，培養(yǎng)專業(yè)的生物技術(shù)人才，保障生物安全。此后，又宣布投入20億美元加強生物醫(yī)藥研發(fā)投入。
消息一出，中國的CRO（合同定制研發(fā)機構(gòu)，指通過合同形式為制藥企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)在藥物研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務(wù)的機構(gòu)）龍頭企業(yè)，一貫做新藥研發(fā)“賣水人”，80%以上收入來自境外合作的藥明康德先大跌了一波，累計蒸發(fā)了上千億市值。
從實力上說，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與美國相差甚遠，對美國還談不上威脅。而且，按照長期以來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)部形成的邏輯中，中國發(fā)展最好的仍然是原料藥生產(chǎn)和生物醫(yī)藥外包業(yè)務(wù)。
這與美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形成互補——美國企業(yè)負責研發(fā)并掌握主要知識產(chǎn)權(quán)，研發(fā)過程中部分工作和生產(chǎn)通過合同外包的方式，交給其他國家和地區(qū)。在這個過程中，新加坡、新西蘭等地，都是熱門的生物制藥投資建廠目的地，中國也逐漸成長為重要的角色。
而從源頭上說，生物藥開放的格局也在生變。
過去幾十年，美國和歐洲都是全球生物醫(yī)藥研發(fā)的引領(lǐng)者。最近十年里，情況正在發(fā)生變化?？贵w藥物為例，日本和中國都在快速進步。
生物科技公司Umabs聯(lián)合哈佛大學(xué)、倫敦大學(xué)研究者，借助Umabs DB全球抗體數(shù)據(jù)庫盤點發(fā)現(xiàn)，截至2022年6月30日，全球累計獲批的162個抗體新藥中，美國批準了122個，歐洲114個，日本和中國，分別是83個和73個。到2021年，中國本土藥企研發(fā)并獲批的新藥有18個。
而中國扎堆獲批的PD-1等抗體藥物，也逐漸成為富余的產(chǎn)能，可以為全球提供更多優(yōu)質(zhì)的代工業(yè)務(wù)；同時中國高校擴招、碩士、博士激增，以及相對更低的薪酬水平，都形成了誘人的“工程師紅利”。
可以說，中美產(chǎn)業(yè)界的互惠互利，給雙方都帶來發(fā)展的機遇。
拜登政府收回生物醫(yī)藥供應(yīng)鏈，徹底打破了這種平衡和愿景，是對誰都不利的決定。
與之形成呼應(yīng)，在發(fā)布首部生物經(jīng)濟五年規(guī)劃《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》的基礎(chǔ)上，中國也開始明顯在生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)力。
2022年11月初，施一公的學(xué)生顏寧宣布全職回國，她將出任深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長，職責是“協(xié)助深圳創(chuàng)建一所集科研轉(zhuǎn)化、學(xué)生培養(yǎng)等若干功能的新型研發(fā)機構(gòu)”。
前不久召開的“第八屆深圳國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高峰論壇暨2022深圳生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周”活動現(xiàn)場，深圳市透露出鼓勵生物醫(yī)藥發(fā)展的重磅計劃——2023年，深圳將重點建設(shè)30多個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)重大項目，投資總額共計300多億元。
這還只是深圳，上海張江、北京昌平等生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)都相繼公布計劃，接下來的投入都在百億元以上，一切蓄勢待發(fā)。
第三方研究機構(gòu)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2021年全球生物醫(yī)藥市場收入約1.39萬億美元，預(yù)計到2025年，將進一步增長到1.7萬億美元。
新的全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)角逐下，下一個十年這個領(lǐng)域又將是怎樣的格局？