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Alex 夢晨 發(fā)自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

不靠生殖細胞就創(chuàng)造生命，一直是生物學(xué)追求的目標之一。

現(xiàn)在，清華大學(xué)在該領(lǐng)域一項突破性成果登上Nature：

團隊首次發(fā)現(xiàn)一種“神奇藥水”，能把小鼠細胞重編程為一種全能干細胞。

全能干細胞具有無限分化潛力，可以培養(yǎng)出任意一種器官或組織細胞。

也就是不需要精子和卵子也能夠獨立形成生命。

清華大學(xué)藥學(xué)院將這一成果評價為“標志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域”。

從數(shù)千種化學(xué)藥物中篩選出3種

要理解這項研究的突破之處在哪，需要先了解一下干細胞。

全能干細胞 （totipotent stem cell）如受精卵和未分化的胚胎，可以被視作生命的起點，擁有無限分化潛能，可分化成所有的組織和器官。

而全能干細胞一旦繼續(xù)分化，就會失去一部分潛能變成多能干細胞 （pluripotent stem cell），無法再發(fā)育成完整個體。

多能干細胞再分化下去可成為專能干細胞 （multipotent stem cell），直到分化成各類組織和器官細胞，失去繼續(xù)分化的能力。

2006年，日本學(xué)者山中伸彌把小鼠皮膚細胞逆轉(zhuǎn)成多能干細胞，并因此獲得2012年的諾貝爾獎。

這項成果屬于從0到1的突破，但還存在兩個問題，限制了研究向應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

一個是多能干細胞僅具備部分潛能，無法像全能干細胞一樣發(fā)育成完整的生物個體。

另一個是早期使用基因重編程技術(shù)，是通過病毒載體把4種轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)入小鼠細胞中。

不過后來很快發(fā)現(xiàn)，病毒載體會將外源性基因整合到宿主基因組里，帶來很高的致癌風(fēng)險。

山中伸彌之后，安全性更高的化學(xué)重編程技術(shù)被認為更具有臨床應(yīng)用價值。

清華團隊這次研究，便是首次通過化學(xué)重編程，用小分子藥物組合誘導(dǎo)生成了全能干細胞。

他們歷時6年，從數(shù)千種化學(xué)藥物中篩選出3種小分子試劑：TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6。

按其首字母將這三種藥物合成的“神器藥水”命名為“TAW雞尾酒”。

這三種藥物單獨都能調(diào)節(jié)特定細胞的命運，如TTNPB是一種維生素甲酸受體激動劑，1-Azakenpaullone是糖原合成酶激酶-3β的抑制劑，WS6則是β細胞誘導(dǎo)增殖劑。

但三種藥物的組合能誘導(dǎo)全能干細胞的聯(lián)合作用還是首次被發(fā)現(xiàn)。

團隊對經(jīng)TAW誘導(dǎo)后的細胞分別在轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上做了嚴格測試，證實其與小鼠2細胞胚胎階段的細胞相似。

其中數(shù)百個在全能干細胞中常見的基因被開啟，同時多能干細胞相關(guān)的基因在TAW誘導(dǎo)的細胞中處于沉默狀態(tài)。

在將TAW誘導(dǎo)的細胞注射到小鼠早期胚胎的實驗中，也驗證了其在體內(nèi)分化成胚內(nèi)和胚外譜系，具備發(fā)育成胎兒和卵黃囊、胎盤的潛力。

與之相比，此前研究中的多能干細胞只能發(fā)育成胎兒。

此外，TAW誘導(dǎo)的細胞在實驗室環(huán)境中可以保持全能性，實現(xiàn)體外自我復(fù)制，使更多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能。

成果來自清華藥學(xué)院首任院長團隊

開展這項研究的是清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授及其團隊。

其中，丁勝教授、劉康助理研究員、馬天驊副研究員為該論文共同通訊作者；胡妍妍、楊媛媛、譚彭丞為本文的共同第一作者。

△ 圖源清華大學(xué)藥學(xué)院：丁勝團隊研究成果主要參與者合影

清華藥學(xué)院成立于2015年12月，丁勝擔(dān)任首位院長。

他在誘導(dǎo)干細胞方向有20多年的經(jīng)驗——

他于1999年獲加州理工學(xué)院化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于2003年獲斯克里普斯研究所化學(xué)博士學(xué)位。

隨后，他曾在斯克里普斯研究所、加州大學(xué)舊金山分校任助理教授、副教授等職。

值得一提的是，丁勝教授還參與創(chuàng)建了多家生物技術(shù)公司。

2022年，丁勝與Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同創(chuàng)立的Retro Biosciences抗衰老研究公司，還在4月份獲得了1.8億美元融資。

干細胞領(lǐng)域成果集中爆發(fā)

近年以來，干細胞領(lǐng)域的研究可謂方興未艾。

去年9月，日本東京大學(xué)的研究員用小鼠的多能干細胞，在體外重組成雄性生殖細胞。

隨后，研究人員用生成的精子對雌鼠授精成功，并誕生了健康、有生育能力的后代。

研究成果論文在Cell Stem Cell期刊上發(fā)表。

今年3月，中國科學(xué)院和深圳華大生命科學(xué)研究院使用基因方法誘導(dǎo)出“最年輕”的人類全能干細胞。

為何說最年輕？

因為該研究團隊用培養(yǎng)基生成的人8細胞期胚胎樣細胞（8CLC），相當(dāng)于受精卵分裂至約第3天的狀態(tài)；而之前獲得諾獎的山中伸彌，誘導(dǎo)培養(yǎng)出的多能干細胞，相當(dāng)于受精卵發(fā)育5至6天的狀態(tài)。

成果論文發(fā)表在Nature上。

此外，北大鄧宏魁教授團隊使用化學(xué)重編程方法，對人類的體細胞重新編程，轉(zhuǎn)化為多能干細胞。

化學(xué)重編程方法于13年由該團隊首次在小鼠細胞上實現(xiàn)，歷經(jīng)9年后，這種方法終于應(yīng)用于人類細胞，研究成果最終登上了Nature。

而清華丁勝教授團隊的這次研究成果，用化學(xué)重編程方法實現(xiàn)了多能干細胞到全能干細胞的逆轉(zhuǎn)，再次取得新的突破。

目前，這篇論文還處于未定稿的加速預(yù)覽狀態(tài)，經(jīng)最終修訂后將正式見刊。

加速預(yù)覽是Nature的一個傳統(tǒng)，每周都會挑選幾篇重要論文提前與讀者見面。

果然這篇論文引起了相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的興趣。

得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心一位學(xué)者興奮于這篇論文僅用化學(xué)方法就能得到全能干細胞的成果。以及驗證了他們之前的一個發(fā)現(xiàn)，不過對沒引用他們的文章有些微詞。

愛丁堡大學(xué)一位學(xué)者則認為擺脫對生殖細胞的依賴是一件大事。

不過看起來更關(guān)注此事的是日本學(xué)者。

畢竟除了祖師爺山中伸彌，干細胞領(lǐng)域還出過一位因?qū)W術(shù)造假牽連導(dǎo)師自殺的小保方晴子。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
參考鏈接：
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/KuwpE9U5hSYV3Njh1vajQA
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g
[3]https://www.technologynetworks.com/cell-science/articles/cell-potency-totipotent-vs-pluripotent-vs-multipotent-stem-cells-303218