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新智元報道

編輯：David Joey

【新智元導讀】清華大學藥學院丁勝團隊Nature發(fā)文，讓創(chuàng)造個體新生命成為可能，無需生殖細胞。

最近，清華大學團隊在誘導干細胞研究上傳來捷報！

6月21日，清華大學丁勝、劉康及馬天驊作為共同通訊作者，在 Nature 上在線發(fā)表題為「Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail」的研究論文。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

該研究展示了通過三種小分子 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 的組合可以將小鼠的多能干細胞（PSC）誘導成具備轉變?yōu)橥暾袡C體潛能的全能干細胞（TotiSCs），而且可以在實驗室中保持這些誘導的細胞的全能型。

干細胞是指能夠分化的細胞，這種細胞的能力，用通俗的話講，就是可以變成其他類型的細胞。

根據(jù)干性的不同，干細胞可分為專能干細胞、多能干細胞，全能干細胞等。專能干細胞可以變成專門的一類功能細胞，比如造血干細胞。多能干細胞可以發(fā)育成多種細胞。

而全能干細胞，是指具有全部分化潛能，能分化成所有胚內(nèi)和胚外組織和器官的干細胞。

這次清華團隊在Nature上發(fā)的成果，就是通過藥物，把小鼠的多能干細胞人工誘導成為全能干細胞。

誘導多能干細胞的相關研究成為熱點，要從2012年日本生物學家山中伸彌獲得諾獎開始。

山中伸彌開創(chuàng)誘導干細胞研究先河

2003年，山中在科學技術振興機構（JST）的支援下，獲得5年3億日元的研究經(jīng)費，悉數(shù)投入到研究中。最后終于在該校成功開發(fā)出iPS細胞，2004年山中前往京都大學任教。

2007年，山中成功培養(yǎng)出了只需在人類的皮膚細胞基因中插入4種基因即可獲得與胚胎干細胞相同的功能的iPS細胞。在世界頂級醫(yī)學研究期刊《細胞》上發(fā)表論文后，引起了全世界的廣泛關注。

他選擇了4個關鍵轉錄因子（Sox2，Oct4，Klf4和c-Myc），然后用病毒載體將其錄入到細胞中，然后將小白鼠胚胎成纖維細胞或成體成纖維細胞轉化為多能性干細胞。

2012年，山中伸彌因「發(fā)現(xiàn)成熟細胞可被重寫成多能細胞」與英國科學家約翰·格登共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

全球醫(yī)學研究人員曾認為無法以人工培養(yǎng)的方式制造出ES細胞，所以被這項成就震驚了。

iPS細胞與胚胎干細胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。

而相比胚胎干細胞，iPS細胞面臨的倫理道德爭議較小，且應用該技術可以產(chǎn)生基因型與移植受體完全相同的干細胞，規(guī)避了排異反應的風險

另一條路線：化學轉錄因子

然而，山中的方法使用的生物轉錄因子，還有很多問題沒解決。

比如他用的4個因子中，包括癌癥因子c-Myc，轉錄因子Klf4，用的是病毒載體，屬于是「毒上加毒」了。要進一步發(fā)育，不是畸形就是癌癥。

而這次丁勝團隊研究的成果，則是利用化學因子實現(xiàn)的。

丁勝教授實驗室團隊

清華團隊篩選了數(shù)千個化學小分子組合，發(fā)現(xiàn)并確定了其中一種組合TAW——三種小分子 TTNPB、1-Azakenpaullon 和 WS6。

通過轉錄組相關和差異表達基因(DEGs)分析發(fā)現(xiàn)，這一組合可以將小鼠多能干細胞誘導成最接近小鼠2C胚胎期的細胞，即具有全能特性的干細胞，并加以穩(wěn)定培養(yǎng)。

篩選能夠誘導全能性標志物MERVL-tdTomato的小分子過程示意圖

為進一步證明化學誘導的干細胞ciTotiSCs具有真正的全能性，該研究將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力，并分析了著床前和著床后胚胎發(fā)育不同時間點的譜系貢獻。

研究發(fā)現(xiàn)，該誘導細胞表現(xiàn)出雙向發(fā)育潛力，在培養(yǎng)皿和體內(nèi)都能產(chǎn)生胚胎和胚胎外細胞，具備普通全能干細胞的典型特征。

ciTotiSCs（化學誘導全能干細胞）對胚胎發(fā)育階段的支持

該研究以化學方法定向誘導并穩(wěn)定培養(yǎng)全能干細胞，為從非生殖細胞中控制和理解全能性提供了一種新的體外定向誘導的方法，這將成為再生醫(yī)學的極大助力，對于實現(xiàn)人體器官的體外再生以及創(chuàng)造或復原生命有著重大的意義。

論文的共同通訊作者之一、清華大學藥學院院長、拜耳特聘教授丁勝表示：

「這項研究表明，研究人員能夠在實驗室中保持誘導所產(chǎn)生細胞的全能性（胚內(nèi)和胚外分化潛力），為后續(xù)研究提供一個穩(wěn)定的系統(tǒng)，從而使更多關于生命起源的科學研究成為可能?！?/p>

丁勝，清華大學首任藥學院院長、拜耳特聘教授。 于1999年在加州理工學院獲得化學學士學位，并于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學博士學位。

長期專注于干細胞領域，是開發(fā)和應用全新化學手段研究干細胞和再生醫(yī)學的引領者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細胞命運和功能（例如，不同發(fā)育階段及不同組織中干細胞的維持、激活、分化和重編程）的小分子化合物。

據(jù)清華大學藥學院官網(wǎng)介紹，丁勝教授的研究成果主要有：

1、發(fā)現(xiàn)了一系列小分子化合物，能夠在誘導多能干細胞（iPS細胞）產(chǎn)生的過程中，取代外源轉錄因子和顯著提高重編程的效率/速度。通過研究這些小分子化合物，揭示了重編程過程的新機制。

2、開發(fā)了一種全新的細胞轉分化技術（即譜系特異性重編程），在包含小分子化合物的特定條件下，可以把成纖維細胞轉變?yōu)槟軌驍U增的心臟、神經(jīng)、血管內(nèi)皮、胰腺和肝臟細胞。

3、發(fā)現(xiàn)并從機制上鑒定了多個全新的小分子化合物，可以用于替換維持胚胎干細胞自我更新的生長因子，促進胚胎干細胞的生存，或者誘導胚胎干細胞向神經(jīng)、心臟和定形內(nèi)胚層譜系的分化。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9%E2%80%8B

https://finance.people.com.cn/n1/2022/0622/c1004-32453465.html

https://www.zhihu.com/question/538936805

https://www.sohu.com/a/560172080_116132

https://mp.weixin.qq.com/s/u1aLERuu5SsO__W5cxPaQQ