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新京報記者 王卡拉 張秀蘭 校對 劉軍

近期，又有多家生物醫(yī)藥企業(yè)披露了在研新冠病毒感染治療藥物的最新進(jìn)展。其中，知名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表君實生物在研口服抗新冠藥物VV116對比輝瑞新冠治療藥物Paxlovid伴有高風(fēng)險因素的輕/中度COVID-19患者Ⅲ期臨床研究結(jié)果。另一家企業(yè)遠(yuǎn)大醫(yī)藥披露了公司自主研發(fā)的創(chuàng)新口服小分子抗新冠病毒感染的3CL蛋白酶抑制劑GS221臨床研究新進(jìn)展。另據(jù)江蘇省藥監(jiān)局官網(wǎng)12月26日發(fā)布的信息顯示，先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的3CL靶點新冠治療口服藥，預(yù)計最快于明年2月上市。在研的新冠藥物都有哪些類型？它們進(jìn)展如何？目前國內(nèi)市場有哪些針對新冠的藥物可以選擇？市場情況如何？

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在研新冠藥物最新進(jìn)展

12月29日，全球知名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志（NEJM）在線發(fā)表了君實生物旗下口服核苷類抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物VV116（JT001）對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（Paxlovid）用于伴有進(jìn)展為重度包括死亡高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者早期治療的Ⅲ期臨床研究（NCT05341609）成果。這也是NEJM發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗。

該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展，是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，研究主要終點達(dá)到設(shè)計的非劣效終點，相比Paxlovid，VV116組的臨床恢復(fù)時間更短，安全性方面的顧慮更少。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授表示：“該研究不僅為全球抗新冠小分子藥物的兩條主流開發(fā)路線‘RdRp抑制劑’和‘3CL蛋白酶抑制劑’的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，更展示了我國自主研發(fā)的抗新冠口服藥物的療效和安全性與Paxlovid相當(dāng)?！?/p>

VV116是一款我國自主研發(fā)的口服核苷類抗病毒藥物，可抑制SARS-CoV-2復(fù)制。該藥由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、中國科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實驗室）、臨港實驗室、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（旺山旺水）和君實生物共同研發(fā)。

臨床前研究顯示，VV116對新冠病毒原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，并在I期臨床研究中表現(xiàn)出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。此次發(fā)表為一項多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗，于2022年4月4日至5月2日期間，在上海的7家新冠肺炎定點醫(yī)院聯(lián)合開展，共納入822例確診為伴有進(jìn)展高風(fēng)險的輕度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終，共有771例（全分析集，F(xiàn)AS）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治療。VV116組和Paxlovid組在“至持續(xù)癥狀消失的時間”、“至首次SARS-CoV-2核酸陰性時間”方面表現(xiàn)類似，中位時間均為7天。在每一個預(yù)設(shè)時間點（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解的患者比例均高于Paxlovid組。兩組患者均未發(fā)生進(jìn)展為重度/危重COVID-19或死亡。在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發(fā)生率低于Paxlovid組。此外，Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉(zhuǎn)運蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

遠(yuǎn)大醫(yī)藥開發(fā)的GS221是一款抗新冠病毒的口服小分子3CL蛋白酶抑制劑。臨床前研究顯示，GS221對新冠病毒及其多種變異毒株展現(xiàn)出有效的抑制效果；動物研究及I期臨床試驗顯示產(chǎn)品安全性良好；與其他同類口服抗新冠病毒感染產(chǎn)品相比，GS221顯示了更好的代謝穩(wěn)定性和生物利用度。

遠(yuǎn)大醫(yī)藥表示，公司已完成GS221的31項專利布局（含4項海外專利申請），其中已有6項專利獲得國家知識產(chǎn)權(quán)局正式授權(quán)。同時公司還在持續(xù)研發(fā)第二代小分子3CLpro抑制劑以實現(xiàn)產(chǎn)品的迭代。

目前，遠(yuǎn)大醫(yī)藥正在進(jìn)行的用于評估GS221治療輕中度新冠肺炎的有效性的臨床研究分為兩個階段，第一階段試驗擬入組70名COVID-19核酸檢查陽性的無癥狀/輕癥/普通型的患者，第二階段試驗擬入組312名COVID-19核酸檢查陽性的輕癥/普通型的患者，均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，旨在探究患者用藥后核酸轉(zhuǎn)陰時間、相關(guān)癥狀改善以及藥物的安全性。

遠(yuǎn)大醫(yī)藥介紹，第一階段試驗已完成全部患者入組及隨訪，安全性良好，未觀察到嚴(yán)重或?qū)е峦Ｋ幍牟涣际录颊呓o藥后顯示了臨床癥狀改善、核酸轉(zhuǎn)陰時間縮短以及病毒載量下降速度快的趨勢，提示了GS221對患者具有潛在的臨床獲益；第二階段試驗已經(jīng)啟動并開始受試者的入組。

業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為，如GS221順利獲批上市，對比進(jìn)口新冠口服藥物、甚至是現(xiàn)有的國產(chǎn)口服藥，都將是一款經(jīng)濟(jì)實惠、大眾可及性高且臨床有針對性治療效果的口服新冠藥物。

另一家企業(yè)的研究同樣值得期待。先聲藥業(yè)的抗新冠病毒口服藥SIM0417是國內(nèi)3CL靶點口服小分子藥物首個Ⅱ/Ⅲ期臨床研究入組完成的項目。據(jù)江蘇省藥監(jiān)局公示的信息顯示，SIM0417預(yù)計將于明年2月獲批，或?qū)⒊蔀槲覈讉€獲批上市的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)新冠口服3CL蛋白酶抑制劑。

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3款中和抗體、小分子藥物已在國內(nèi)上市

此前，已有數(shù)款新冠治療藥物在國內(nèi)獲批上市。

其中，2021年12月，騰盛博藥子公司騰盛華創(chuàng)的安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）獲批上市，成為我國首款上市的自主知識產(chǎn)權(quán)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物，從研究到獲批用時不到20個月。

上述聯(lián)合療法獲批的適應(yīng)癥為聯(lián)合用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險因素的成人和青少年（12—17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。其中，青少年（12—17歲，體重≥40kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。今年3月，該聯(lián)合療法被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。該藥采用靜脈輸注、兩種藥物序貫給藥的方式，通過新冠中和抗體與新冠病毒結(jié)合，從而阻止病毒侵入人體細(xì)胞。

據(jù)騰盛博藥2022年半年報信息顯示，今年7月，在完成GMP符合性檢查后，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在中國商業(yè)化上市。該聯(lián)合療法對世界多數(shù)地區(qū)的主流變異株奧密克戎BA.4/5及BA.2.12.1亞型變異株保持中和活性，是為數(shù)不多的與當(dāng)前所有受關(guān)注變異株繼續(xù)顯示中和活性的中和抗體之一。2021年12月，騰盛博藥完成向美國食品藥品監(jiān)督管理局提交該聯(lián)合療法的EUA（緊急使用授權(quán)）申請。

小分子口服藥相對中和抗體大分子藥物來說，具有直接抗病毒效果，生產(chǎn)成本和用藥成本低，儲運條件易滿足病人順應(yīng)性好的優(yōu)勢，是抗擊新冠疫情最直接的武器。今年2月，按照藥品特別審批程序，國家藥監(jiān)局進(jìn)行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進(jìn)口注冊。這距離Paxlovid在美國獲得緊急使用授權(quán)(EUA)不到兩個月時間。

Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋片與利托那韋片組成的復(fù)方制劑，治療時使用兩片150mg的奈瑪特韋片和一片100mg的利托那韋片對新冠患者進(jìn)行組合給藥，每日兩次，持續(xù)5天。Paxlovid進(jìn)口注冊的適應(yīng)癥為用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素的患者。

同樣是在今年，首個國產(chǎn)新冠口服藥物花落真實生物。國家藥監(jiān)局今年7月附條件批準(zhǔn)真實生物阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。早在2021年7月20日，國家藥監(jiān)局已附條件批準(zhǔn)真實生物阿茲夫定片與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。支持阿茲夫定片新冠肺炎適應(yīng)癥上市的關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床試驗結(jié)果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新冠肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。在抑制新冠病毒作用上，阿茲夫定片具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間約為5天。安全性方面，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險。

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研發(fā)方向：中和抗體+小分子口服藥成主流

新冠病毒將在自然界長期存在，這意味著新冠治療藥物將面臨長期大量需求，新冠治療藥物的研發(fā)仍需持續(xù)推進(jìn)。從全球范圍來看，新冠特效藥的主流研發(fā)方向為中和抗體藥物與小分子口服藥物。國內(nèi)新冠肺炎治療藥物的研發(fā)主要圍繞“抑制病毒復(fù)制”、“阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞”、“調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)”這幾條技術(shù)路線進(jìn)行。

12月26日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”》的總體方案，要求完善新型冠狀病毒感染治療相關(guān)藥品和檢測試劑準(zhǔn)備。面對新冠感染人數(shù)攀高，國內(nèi)藥企紛紛推進(jìn)研發(fā)，旨在滿足市場有增無減的新冠口服藥需求。也有多家企業(yè)仍在布局新冠藥物研發(fā)。

除前述提及的騰盛博藥的新冠中和抗體聯(lián)合療法外，據(jù)新京報記者不完全統(tǒng)計，全球已獲批上市的新冠中和抗體或聯(lián)合療法獲批/緊急使用授權(quán)，還有禮來和君實生物的bamlanivimab/etesevimab聯(lián)合療法、再生元/羅氏的casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法、葛蘭素史克和VIR的sotrovimab單抗藥物、Celltrion的Regkirona（Regdanvimab單抗）藥物。除用于治療的新冠中和抗體外，還有用于預(yù)防的新冠中和抗體：阿斯利康的長效抗體組合（tixagevimab與cilgavimab組合)已獲美國緊急使用授權(quán)，用于新冠肺炎暴露前預(yù)防，是首個獲批用于新冠病毒暴露前預(yù)防的新冠中和抗體。

小分子口服藥方面，全球已獲批上市/緊急使用授權(quán)的新冠小分子口服藥共有5款，分別為輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）、吉利德的Remdesivir（瑞德西韋）、默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）、日本鹽野義的Ensitrelvir（恩賽特韋）以及我國真實生物的阿茲夫定。其中，默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）在中國已遞交上市申請。

國內(nèi)還有超30家企業(yè)在開發(fā)新冠小分子口服藥物，其中，3CL蛋白酶抑制劑和RdRp抑制劑是全球新冠口服藥研發(fā)的兩大熱門藥物，輝瑞的Paxlovid和默沙東的Molnupiravir是這兩大類別的代表性藥物。

3CL蛋白酶抑制劑是在研品種最多、且被業(yè)內(nèi)最為看好的小分子藥物。3CL蛋白酶(3CLpro)是SARS-CoV-2基因組編碼的一種蛋白質(zhì)水解酶，是病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，由于其序列具有高度保守性且沒有人類同源物，因此在新冠治療藥物開發(fā)中具有極高的臨床價值，是全球新冠口服藥研發(fā)最熱門的靶點之一。智慧芽全球新藥情報庫數(shù)據(jù)顯示，全球已上市或在研的3CL蛋白酶抑制劑超40個在開發(fā)新冠肺炎適應(yīng)癥。其中，輝瑞的Paxlovid是全球首款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑。

國內(nèi)方面，除前文提及的企業(yè)外，前沿生物、心悅生醫(yī)、歌禮制藥、云頂新耀、谷森醫(yī)藥、陜西盤龍、普米斯、三優(yōu)生物、博濟(jì)醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、廣生堂等10余家企業(yè)/高校/機(jī)構(gòu)也在開發(fā)3CL蛋白酶抑制劑的新冠感染適應(yīng)癥。處于第一梯隊的眾生藥業(yè)也在11月披露，控股子公司眾生睿創(chuàng)研發(fā)的新冠口服藥RAY1216片Ⅲ期臨床研究完成首例受試者入組。

另一大新冠小分子口服藥研發(fā)熱門藥物RdRp抑制劑，是一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制，其藥物靶向性強(qiáng)。全球已獲批上市用于治療新冠的RdRp抑制劑包括吉利德的Remdesivir（瑞德西韋）、默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）以及我國真實生物的阿茲夫定。

據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2022-2027年RdRp抑制劑行業(yè)市場深度調(diào)研及投資前景預(yù)測分析報告》顯示，全球RdRp抑制劑研發(fā)熱情較高，針對新冠肺炎適應(yīng)癥在研的RdRp抑制劑已達(dá)到20余種，包括君實生物/旺山旺水的VV116、科興制藥的SHEN26、歌禮制藥的ASC10、華潤雙鶴引進(jìn)的LGN-20（美國Ligand公司）等。

新思界產(chǎn)業(yè)研究中心分析認(rèn)為，在全球疫情大暴發(fā)背景下，基于RdRp的新冠藥物研發(fā)熱情較高，與國外企業(yè)相比，我國企業(yè)自主創(chuàng)新能力有待提升。隨著研究不斷深入，以及新冠防控常態(tài)化發(fā)展，RdRp抑制劑市場發(fā)展空間廣闊。

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國產(chǎn)新冠創(chuàng)新口服藥上市后價格或更親民

新冠病毒感染并未結(jié)束，防控工作進(jìn)入新階段。隨著各地迎來新冠感染高峰，新冠口服藥的價格及供應(yīng)能力備受關(guān)注。

當(dāng)下，輝瑞的新冠口服藥物奈瑪特韋／利托那韋片（Paxlovid）定價為2300元/盒，而國產(chǎn)新冠口服藥阿茲夫定片醫(yī)保掛網(wǎng)價為270元/盒。在價格上比較，國產(chǎn)新冠口服藥具有較大優(yōu)勢。但由于當(dāng)前需求量較大，市場上Paxlovid的價格甚至已漲至3000元/盒以上，而阿茲夫定片在售價也高于300元/盒，相比醫(yī)保掛網(wǎng)價均有增長。

此前，1藥網(wǎng)旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院新冠咨詢門診曾開售Paxlovid，定價2980元/盒，但“網(wǎng)售”消息發(fā)酵之后該藥品下架。近日還有多家媒體報道，北京計劃在各社區(qū)醫(yī)院配置Paxlovid，但多家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心表示已收到培訓(xùn)通知，但還沒有藥。京東健康上也掛出了Paxlovid的購買鏈接，2640元/盒，但只能憑處方先預(yù)約。不過，即便醫(yī)生開出了處方，也不一定能買到，有網(wǎng)友稱“此前預(yù)約下單幾次，都是開方?jīng)]貨被取消。”但也有人幸運地買到了，稱買這個藥“全靠緣分”。

面對市場巨大的需求，近日來，多地已經(jīng)在推進(jìn)相關(guān)新冠口服藥物上市進(jìn)程。遠(yuǎn)大醫(yī)藥也表示，公司將繼續(xù)全力以赴推進(jìn)相關(guān)研究以及與國家藥監(jiān)局的溝通，力爭該產(chǎn)品盡快獲批上市。此外，公司已實現(xiàn)新冠口服藥物GS221的中試放大并建立了相應(yīng)的生產(chǎn)線，目前已具備年產(chǎn)4000萬人份的生產(chǎn)能力，以滿足治療需求。

據(jù)遠(yuǎn)大醫(yī)藥公告表示，基于目前積極的臨床試驗研究結(jié)果，GS221成功獲批上市后，有望成為經(jīng)濟(jì)實惠、治療效果優(yōu)異、安全性及順應(yīng)性良好的廣譜抗新冠病毒藥物，極大地提高了藥物可及性并減輕大眾購藥的經(jīng)濟(jì)壓力。

明年或?qū)⒂瓉矶鄠€國產(chǎn)新冠小分子口服藥上市。業(yè)內(nèi)人士指出，市場期待價格惠及百姓、安全性和有效性更好的國產(chǎn)抗新冠治療藥物上市。

值班編輯 李加減

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