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輝瑞“特效藥”到底如何

新冠口服藥被視為在新冠疫苗、中和抗體治療以外，對(duì)抗新冠病毒的“最后一塊拼圖”。目前新冠口服藥國內(nèi)得到批準(zhǔn)的只有真實(shí)生物的阿茲夫定片和輝瑞的Paxlovid。比起阿茲夫定片偏低的臨床數(shù)據(jù)，許多人更愿意相信在國外已經(jīng)幾百萬人服用的Paxlovid。

但被冠以新冠“特效藥”的Paxlovid真的那么厲害嗎?是否人人都需要購買？

首先要澄清一點(diǎn)，輝瑞Paxlovid嚴(yán)格來說不是特效藥，不能直接消滅新冠病毒，也不能直接預(yù)防新冠病毒感染，而是一款抑制病毒快速擴(kuò)散的藥。如果廠商直接宣傳輝瑞Paxlovid為“可以治愈新冠病毒感染的特效藥”，就違反了廣告法，是要受到嚴(yán)厲處罰的。

其次輝瑞自己說的很清楚，輝瑞說這款藥是美國藥監(jiān)局FDA緊急授權(quán)使用的，換句話說，針對(duì)它的臨床研究時(shí)間并不充裕，結(jié)果也并不充分。

當(dāng)然Paxlovid的臨床數(shù)據(jù)相對(duì)于之前“人民的希望”瑞德西韋更扎實(shí)也更成功。2021年做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)——EPIC-HR，即Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients。這個(gè)實(shí)驗(yàn)選取了2245位18歲以上的成年人作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，這些人群具備一些可能會(huì)造成新冠重癥的因素，例如：患有基礎(chǔ)疾病、沒有接種疫苗、首次感染、高齡等。在接下來的實(shí)驗(yàn)中，在697名使用Paxlovid的患者中，28天內(nèi)有5人住院（0.7%），死亡0人，而另外一組使用安慰劑的患者中，28天內(nèi)有44人住院（6.5%），死亡9人。通過這個(gè)實(shí)驗(yàn)，輝瑞證明了Paxlovid能降低89%（0.7%—6.5%）的死亡風(fēng)險(xiǎn)與住院風(fēng)險(xiǎn)。

來自香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)真實(shí)數(shù)據(jù)表明，2月26日至6月26日期間，共有11800余人在社區(qū)門診使用了新冠口服藥molnupiravir或Paxlovid，這些患者大多年齡超過60歲，且為未完成疫苗接種的高危人群。molnupiravir是全球首款獲批的新冠小分子口服藥，由美國藥企默克研發(fā)，但研究顯示，在降低住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)上，Paxlovid比molnupiravir的效果更好。molnupiravir治療組的全因死亡率相比對(duì)照組降低24%，Paxlovid降低了66%，且住院率降低了約24%。

但是，凡事都怕但是，Paxlovid只適合可能由輕癥轉(zhuǎn)重癥的高?；颊?，而且是處方藥。Paxlovid存在較多的藥物服用沖突問題，因此必須要由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士判斷感染者是否能使用該藥，才能保障安全用藥?？墒侨绻麅H有醫(yī)生可開處方，很多感染者感染后未必會(huì)及時(shí)去醫(yī)院或診所求醫(yī)。但如果放開線上銷售獲取是方便了，但也很難避免亂用藥的問題。

其次，Paxlovid并不適合普通人群。根據(jù)以色列的一項(xiàng)大型研究，輝瑞研發(fā)的新冠藥物 Paxlovid 似乎對(duì) 40-65 歲人群幾乎不起作用，不過仍然能降低 65 歲以上老年人因新冠住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該研究于 8 月 24 日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。來自以色列的研究員對(duì)10萬名以上的新冠感染者進(jìn)行研究后得出了以上結(jié)論。

輝瑞今年 6 月公布的研究結(jié)果也顯示，Paxlovid 在已接種和未接種疫苗的健康成年人身上均未顯示出顯著的療效。所以不是所有人都要搶購Paxlovid，目前只適合老齡高危人群由輕癥轉(zhuǎn)重癥這一過程。最好是在醫(yī)生的觀察建議下服藥。

美國FDA給出了具體的Paxlovid禁忌同時(shí)用藥的清單。

清單中，包含了抗凝藥、抗痛風(fēng)藥物、抗癲癇藥物、治療心律不齊、高血壓和高血脂癥的藥物、抗抑郁藥和抗焦慮藥、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素藥物、艾滋病治療藥物和勃起功能障礙藥物。

FDA同時(shí)警告：Paxlovid和上面幾大類藥物的任何一種藥物一起用，可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重副作用。

這幾乎形成了一種悖論，感染新冠的高?；颊?，往往更需要用藥，但如果正在服用這十大類用藥之一，就需要停用Paxlovid。然而，適用于Paxlovid的人群，大部分可能都正在服用上述藥物。所以能不能用Paxlovid，其他藥要不要停最好聽從醫(yī)生的判斷，不要自己擅自判斷。

還有人問為什么輝瑞Paxlovid在國內(nèi)賣得這么貴，是不是割韭菜。筆者也一并回答一下。一盒輝瑞Paxlovid售價(jià)2980元，許多中國人覺得貴。其實(shí)，從全球來看，中國售價(jià)不便宜，但也不能說過于昂貴。輝瑞Paxlovid在美國的售價(jià)折合人民幣約3688元/盒、歐盟約4200-4800人民幣/盒、澳大利亞約5473元/盒。

目前醫(yī)保采購價(jià)是1890元，患者自費(fèi)只需要兩百多并不算昂貴。那么輝瑞怎么就敢給中國便宜呢?其實(shí)主要是中國人口基礎(chǔ)大，醫(yī)保采購多，自然會(huì)有議價(jià)權(quán)，這個(gè)并沒有可陰謀的空間。

總的來說，輝瑞Paxlovid并不能說是嚴(yán)格意義上的特效藥，人人搶購大可不必，普通人群還是要把藥讓給需要的高危人群。此外Paxlovid有很多用藥禁忌，而且有一定概率復(fù)陽。輝瑞Paxlovid并不像奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋等流感普適特效藥那么有效，這是醫(yī)學(xué)界目前的共識(shí)。

至于國產(chǎn)藥阿茲夫定片，阿茲夫定為一種核苷類廣譜抗病毒藥物，最早是用來治療艾滋病的，后來在臨床研究中發(fā)現(xiàn)可以作為廣譜RNA病毒抑制劑，對(duì)于新冠病毒有一定抑制作用，阿茲夫定片可以縮短患者帶病毒時(shí)間，降低載量。相比輝瑞的Paxlovid來說，臨床研究確實(shí)不夠，充分有效性也不如輝瑞藥，但是阿茲夫定片也有他的優(yōu)點(diǎn)，比如輝瑞Paxlovid對(duì)高血壓高血脂人群不太適用，但阿茲夫定片完全沒有這方面的問題。

兩個(gè)藥到底應(yīng)該選哪個(gè)，應(yīng)該根據(jù)患者自身情況，由專業(yè)醫(yī)生做判斷，副作用先不說，吃錯(cuò)藥也是非常危險(xiǎn)的。

新藥研發(fā)市場反應(yīng)冷淡

國外有“特效藥”，那國內(nèi)就沒有嗎？有，而且在研的還不少。在新冠口服藥的開發(fā)中，3CL蛋白酶抑制劑是在研品種最多、且被業(yè)內(nèi)最為看好的小分子藥物。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球基于3CL蛋白酶靶點(diǎn)開發(fā)的新冠藥物約有44款，僅有輝瑞的Paxlovid獲批上市，日本鹽野義的Ensitrelvir遞交上市申請。

國內(nèi)進(jìn)展最快的是先聲藥業(yè)，12月18日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告，新冠病毒口服藥SIM0417項(xiàng)目已完成全部1208例患者入組，但是具體的臨床指標(biāo)暫未披露。進(jìn)度處于國內(nèi)3CL蛋白酶抑制劑第一位，預(yù)計(jì)最快于2023年2月份上市。

此外，繼今年4月開展評(píng)估VV116對(duì)比Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）早期治療輕中度新冠肺炎有效性和安全性的III期臨床后，君實(shí)生物于12月19日又登記開展一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比Paxlovid治療輕-中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）病毒反彈率的多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究。

雖然先聲藥業(yè)SIM0417進(jìn)度快，但是并沒有像君實(shí)生物一樣披露VV116臨床研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，所以這里也就不展開討論。

12月29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項(xiàng)中國非劣效性3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，對(duì)于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風(fēng)險(xiǎn)比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36），且不良事件更少。

VV116是我國首個(gè)自研靶向新冠病毒RdRp小分子抑制劑，最初由上海藥物研究所沈敬山團(tuán)隊(duì)根據(jù)美國吉利德公司抗病毒藥物Remdesivir（瑞德西韋）改造而來，是Remdesivir體內(nèi)活性代謝物——GS-441524的結(jié)構(gòu)修飾物。這是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，其在3~5月的上海極度困難時(shí)期高質(zhì)量完成，尤為難能可貴。

今年7月，美國媒體“Quartz”發(fā)文，稱中國開發(fā)VV116的故事是美國錯(cuò)失的機(jī)會(huì)之一。報(bào)道認(rèn)為，吉利德沒有采取任何行動(dòng)盡快將GS-441524用于正式的臨床試驗(yàn)，相反選擇了押寶Remdesivir。

“無論如何，中國做了吉利德不會(huì)做的事，押注于GS-441524的功效。圍繞吉利德的專利，中國科學(xué)家找到了一種創(chuàng)造性的方法，對(duì)GS-441524進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并于2020年4月為VV116 提交了專利申請。結(jié)構(gòu)修飾并沒有從根本上改變 GS-441524 的治療特性，但差異足以避開吉利德的專利范圍?！眻?bào)道稱。

當(dāng)然VV116也有他的問題，比如說原來設(shè)計(jì)多終點(diǎn)同時(shí)針對(duì)重癥和輕重度，現(xiàn)在取消了重癥這個(gè)方向，確實(shí)是有點(diǎn)遺憾。有些專家認(rèn)為VV116尚需回答一些問題，研究沒有報(bào)告VV116降低重癥/病死的有效性；研究沒有報(bào)道病毒載量數(shù)據(jù)；研究沒有根據(jù)受試者的疫苗接種狀況分層分析。我們相信君實(shí)生物可以在后續(xù)報(bào)告中解釋說明。

據(jù)“21財(cái)經(jīng)”報(bào)道，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文后，君實(shí)生物A股、H股均漲超10%，君實(shí)生物投資關(guān)系部門相關(guān)人士稱，目前VV116還未提交上市申請，跟藥監(jiān)部門保持持續(xù)溝通?！澳壳氨O(jiān)管部門認(rèn)為還需要更多的數(shù)據(jù)支持，所以還不支持我們用這個(gè)三期臨床研究去提交上市申請?！痹撊耸勘硎尽?/p>

所以VV116上市可能尚需一段時(shí)間，比起這個(gè)有些媒體的宣傳真的過分了，論文明明說的是有些數(shù)據(jù)非劣于Paxlovid，但在他們嘴里變成了吊打，這就完全變了味。非劣于的本意更像是同班幾分的差距名次稍好一點(diǎn)，并不是遠(yuǎn)遠(yuǎn)拉開。本來VV116敢發(fā)權(quán)威期刊就是想著經(jīng)受市場檢驗(yàn)和議論，要是直接捧上神壇反而是迫害。

比起媒體的關(guān)注和熱炒，市場反應(yīng)就冷淡很多了。令人頗為意外的是，宣布研發(fā)進(jìn)度好消息后，先聲藥業(yè)在12月19日卻股價(jià)大跌7.91%，報(bào)收每股9.32港元。

同一天，君實(shí)生物(688180.SH)同樣股價(jià)下跌，跌幅19.44%，收報(bào)54.45元。值得注意的是，12月16日君實(shí)生物剛剛新增“新冠特效藥”概念介紹。

12月8日剛剛在抗新冠病毒的在研新藥霧化吸入用FB2001項(xiàng)目上達(dá)成戰(zhàn)略合作意向的前沿生物（688221.SH）與魚躍醫(yī)療（002223.SZ）股價(jià)在這一天也雙雙下跌。

本該是好消息應(yīng)該刺激上升才對(duì)，怎么反而下跌了呢？有分析認(rèn)為既然“新冠特效藥”主要針對(duì)于輕癥和重癥患者，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，那么其投資價(jià)值則取決于輕癥重癥患者人數(shù)。如果這些藥的上市趕不上感染高峰，很可能短期內(nèi)難以收回成本。

其次布局“新冠特效藥”的藥企中，不乏業(yè)績低迷者存在。

先聲藥業(yè)2022年上半年實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入27.00億元，同比增長27.34%，歸屬母公司凈利潤6378.40萬元，同比下降88.57%。

君實(shí)生物2022年前三季度實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入12.18億元，同比下滑55.18%；凈利潤-15.95億元，而2021年同期為-3.92億元，虧損幅度進(jìn)一步擴(kuò)大。

前沿生物同樣處在虧損狀態(tài)，2022年前三季度，其實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入5766萬元，同比增長66.42%，歸屬上市公司股東凈利潤虧損約2.27億元。

簡單說就是這些企業(yè)存在經(jīng)營不善過于押注“特效藥”的問題，什么時(shí)候能完成臨床試驗(yàn)，什么時(shí)候能批準(zhǔn)上市還存在一定未知數(shù)。投資者搖擺不熱衷倒也不能指責(zé)太多。

國產(chǎn)藥也值得我們期待

不管是輝瑞Paxlovid還是阿茲夫定片，或者還未上市的那些“特效藥”，大家選擇哪一種是大家的自由，只要充分了解風(fēng)險(xiǎn)和禁忌怎么選都行。對(duì)于外國輝瑞藥以及剛剛審批通過的默沙東的莫諾拉韋，本質(zhì)上是為了緩解目前緊張的用藥需求，給患者多一些選擇。這個(gè)時(shí)候去抵制外國藥實(shí)在不明智也不應(yīng)該。

我們都希望國產(chǎn)藥盡快上市，但是最好也要嚴(yán)格按照三期臨床要求來，要確保有效性也要確保安全性，副作用小。國產(chǎn)藥上市更能有效填補(bǔ)市場空白，沒有專利限制能夠更快大批量生產(chǎn)，不僅要供應(yīng)大城市也要把藥送到廣大的農(nóng)村鄉(xiāng)鎮(zhèn)，早點(diǎn)吃上藥才能有效減少重癥。

輝瑞藥目前看雖好但是一兩千的價(jià)格，國際醫(yī)保采購長期下來同樣會(huì)有很大的壓力。國產(chǎn)藥研發(fā)生產(chǎn)基本都在國內(nèi)，通過國家集采能夠有效降低價(jià)格，幫助大家買到能夠負(fù)擔(dān)得起的平價(jià)藥。其次多家新冠“特效藥”爭相上市，才能真正降低價(jià)格，緩解市場供應(yīng)不足的局面。就算是有些藥企在蹭熱度，我們只希望蹭熱點(diǎn)的企業(yè)越來越多，市場能夠給予更多的關(guān)注，讓更多有效的普適藥快點(diǎn)出來。

不知道什么時(shí)候開始，看體量成了實(shí)力的代名詞。這些或許在某些行業(yè)適用，但在醫(yī)藥行業(yè)并不太適用。不是只有千億市值的藥企才有資格去研發(fā)新冠藥。先聲、君實(shí)、前沿這些相對(duì)輝瑞確實(shí)是小企業(yè)，但是不代表他們沒有研發(fā)的實(shí)力。

醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模第一的概念早已過時(shí)了，整個(gè)制藥行業(yè)都開始面對(duì)一個(gè)新難題：德勤2018年12月的研究顯示，2010年以來，生物制藥公司的研發(fā)回報(bào)率節(jié)節(jié)下滑，2018年頭部12家藥企的回報(bào)率降低到只有1.9%。

研發(fā)回報(bào)率有可能還會(huì)進(jìn)一步下滑，依賴專利保護(hù)期的過往商業(yè)模式，越來越難撐起龐大的成本。臨床研究的不確定性一直存在，也是這個(gè)行業(yè)有別于其他領(lǐng)域的特殊之處。

參照小型藥企近年來的成功經(jīng)驗(yàn)，藥企似乎已經(jīng)不再適合以“規(guī)?！睘橹亍Ｌ岣咭?guī)模對(duì)研發(fā)的貢獻(xiàn)已經(jīng)不太明顯，反而帶來更多的維護(hù)壓力；更專業(yè)化、規(guī)模更小的公司，生產(chǎn)率卻比大公司更加高效。所以先聲這些企業(yè)也不必妄自菲薄，以其專精特新一樣能打開一片天地。

讓我們祝福這些藥企能夠盡快提高研發(fā)進(jìn)度，早日上市造福國內(nèi)患者，減少他們的痛苦和不安。

參考資料：

VV116臨床試驗(yàn)獲得成功，但急需回答這三個(gè)問題 來源：Hanson臨床科研

當(dāng)“新冠特效藥”的光環(huán)褪去 來源：藥智網(wǎng)

“新冠特效藥”上演過山車行情 來源：財(cái)健道

誰在買輝瑞特效藥 來源：真故研究室

國產(chǎn)“特效藥”研發(fā)成功，意味著什么？來源：牲產(chǎn)隊(duì)

全球最大藥企輝瑞170年簡史 來源：華爾街見聞

輝瑞新冠特效藥并不特效 來源：華譽(yù)學(xué)術(shù)

新冠特效藥背后的生意 來源：BT財(cái)經(jīng)