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記者 | 李科文
編輯 | 謝欣

11月11日，顏寧在微博回應近期回國創(chuàng)辦深圳醫(yī)學院科學院，及其核心科研方向正被AI代替等相關話題。她表示，AI是基于其此前的研究解析數(shù)據基礎上對人體蛋白質結構進行預測，期待AI越來越強大幫助生物科研工作者可以正兒八經地從化學角度研究生命起源。

顏寧還表示，充足的啟動經費是科研人員在科學自由探索的基礎，“第一慘是想做實驗沒經費；第二慘則是大把啟動經費才用一半就揮揮手要走了?！?/p>

微博截圖

此外，顏寧還是回應稱：

但是這兩天有發(fā)自內心愛護我的師友總喊我辟謠，我真的很忙啊（忙到現(xiàn)在才瞜一眼微博，容易么我）。八竿子打不著、錯漏百出、但凡花一個鐘頭讀論文也不至于那么眼瞎的碰瓷文章，給眼神都浪費時間，為啥要我辟謠?。坑信笥严雽懗吻逦恼乱脖晃覕r了，好意心領了，但真犯不著（當然，如果將來某天SMART的法務看不下去了有什么行動，我就不攔了，反正現(xiàn)在小伙伴們已經默默地該截屏截屏，該存檔存檔--謝謝目前在廈門那位，從你那受的啟發(fā)[壞笑]祝好運[打call]）
【無縫切換到科普博主】去年8月8日，給了一個報告，討論了AlphaFold的局限性；到今年的11月11日，發(fā)現(xiàn)去年的報告還是可以一張都不用改。簡而言之，我專注的電壓門控鈉離子和鈣離子通道的幾個關鍵問題（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins），AlphaFold在我們過去解析的諸多結構的基礎上，去年的預測達到了我們2017年的水平；今年依舊停留在我們2017年的水平（這里僅針對Nav/Cav）。在與專門做結構預測的AI團隊合作，他們做預測我們做實驗，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預測無一正確。
結構生物學不僅僅是看到Fold（折疊），更要理解蛋白質的動態(tài)變化，要理解與其他生物大分子或者調節(jié)小分子的相互作用，要理解在細胞原位里的狀態(tài)，這些都是AI目前尚無能為力的領域，因為尚沒有足夠的數(shù)據庫去訓練它。舉個例子，我們Cav2.2的結構去年發(fā)表晚了，尚未放在數(shù)據庫里被AlphaFold用來訓練，所以它預測的模型就與實驗結構嚴重不符。
真正的研究者都樂于擁抱技術進步，善用各種技術去探尋、解答自己感興趣的問題。事實上，我期待AI越來越強大，如果它真的可以強大到把我上述提的三個理解都實現(xiàn) 網頁鏈接，那我們真可以正兒八經從化學角度研究生命起源了。
【恢復傲嬌毒舌本色】之前跟一個密友逗貧：做PI(principal investigator) 第一慘是想做實驗沒經費；第二慘則是大把啟動經費才用一半就揮揮手要走了，不帶走一叨樂。準備做PI的孩子們，記住在求職的時候，啟動經費越多越好，因為那是你做科研最自由的fund。啥叫endowed chair （講席教授）啊？這不只是個榮譽頭銜，背后那是真金白銀捐贈來的讓你自由探索的經費，有這種不用寫proposal的unrestricted fund，多想不開才非要申請NIH的啊（當然，還是要申請一兩個嘛，否則我替閑人說：你看，申請不到吧）

此前在2022深圳全球創(chuàng)新人才論壇上，顏寧宣布，即將辭去普林斯頓大學教職，歸國加盟深圳醫(yī)學科學院。早在2017年，因選擇離開任教10年的清華大學到普林斯頓大學就職，顏寧曾遭受不少爭議。如今顏寧毫無征兆的宣布選擇歸國，再次引發(fā)網絡熱議，包括其主要研究方向是否已被人工智能代替等。

資料圖

結構生物學是生物物理學的一個重要分支。該學科主要應用物理學的思想與研究方式，采用X射線晶體衍射、核磁共振、冷凍電鏡成像等技術，精確解析蛋白質、核酸等生物大分子的三維結構及生物大分子之間的相互作用機制。研究這類問題的群體被稱為結構生物科研工作者。顏寧便是其中的一員。她的主要研究領域為重要膜蛋白的結構與功能機理。

簡而言之，許多像顏寧一樣的結構生物學科研工作者，他們的日常工作便是幫助人類看清楚這些上述提及的構成生命活動基礎的大分子以及它們那更加微小和復雜的空間結構。諾貝爾獎獲得者費曼曾經半開玩笑地說，“許多基礎的生物問題是非常容易解決的——只要能看到它們就行。”

近年來，隨著英國的人工智能公司DeepMind發(fā)布的AlphaFold2，以原子水平的準確度預測了2/3的蛋白質結構，讓非機構生物學專業(yè)的公眾以為AI技術已能代替結構生物學科研工作者的工作。在知乎上，甚至還有人將AI技術AlphaFold2比喻為珍妮紡織機，而把結構科研工作者進行的結構生物學實驗則喻為手工作坊。

顏寧表示，其專注于電壓門控鈉離子和鈣離子通道幾個關鍵問題（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins）。AlphaFold在其團隊過去解析的諸多結構的基礎上，去年的預測達到了其團隊2017年的水平；今年依舊停留在其團隊2017年的水平（這里僅針對Nav/Cav）。在與專門做結構預測的AI團隊合作，他們做預測其團隊做實驗，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預測無一正確。

想理解顏寧回應文案的意思，便得首先得理解其所說的其專注的科研項目——電壓門控離子通道是什么？電壓門控離子通道是一大類位于細胞膜上、通過感受電信號控制離子跨膜進出細胞的蛋白質。

上世紀四五十年代，英國科學家霍奇金和赫胥黎發(fā)現(xiàn)了動作電位。之后，他們發(fā)現(xiàn)電壓門控鈉離子通道引發(fā)動作電位，而電壓門控鉀離子通道（Kv通道）則能使細胞去極化，恢復至靜息電位。

電壓門控離子通道目前是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的第二大藥物靶點。外科手術用到的麻醉劑通過抑制鈉離子通道（Nav通道）起作用；鈣離子通道（Cav通道）則是降壓藥物的靶點。因此，對于電壓門控離子通道的研究尤其是結構生物學研究具有重要的生理學和藥理學意義。

而鈣離子（Ca2+）是生物體內重要的第二信使，在肌肉收縮、神經信號傳遞、腺體分泌、基因轉錄調控以及細胞凋亡等眾多生命過程中扮演重要角色。一般情況下，細胞內的鈣離子濃度遠低于細胞外或者內質網中的鈣庫。

五十年代，科學家發(fā)現(xiàn)在沒有鈉離子的情況下，依賴鈣離子也能產生動作電位，這是由電壓門控鈣離子通道介導的生理過程。電壓門控鈣離子通道響應細胞膜電位變化而激活，運輸鈣離子進入細胞，進而引發(fā)一系列下游信號通路。

其中，Cav1.1（也叫dihydropyridine receptor，DHPR）是最早被鑒定出的電壓門控鈣離子通道，主要位于骨骼肌細胞的橫小管（transverse tubule），是肌肉興奮收縮偶聯(lián)（excitation-contraction（E-C）coupling）過程中的關鍵蛋白。骨骼肌細胞在興奮信號作用下會導致膜電位的變化，Cav1.1在感受膜電位變化后與肌質網膜上的RyR1蛋白發(fā)生相互作用，導致RyR1將肌質網中的鈣離子快速大量釋放到肌細胞質中，進而引起骨骼肌收縮。

據清華大學新聞網此前消息，2015年12月22日，顏寧在擔任清華大學教授期間，其研究組在《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《電壓門控鈣離子通道復合物Cav1.1的三維結構》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 complex）的研究論文，首次報道了真核生物電壓門控鈣離子通道的4.2埃分辨率的冷凍電鏡結構，為理解其功能提供了重要的線索。

在此之前，雖然發(fā)現(xiàn)鈣（鈉）離子通道原核同源蛋白晶體結構，但它們的通道亞基是由四條相同的肽鏈組成的同源四聚體，并且沒有輔助性亞基。因此為了更好地理解真核電壓門控鈣離子通道的結構與功能，諸多科研工作者一直致力于解析真核鈣離子或鈉離子通道的結構，但由于技術難度，此前只有低分辨（~20埃）的電鏡結構。

根據上述顏寧2015年刊發(fā)的論文，其已經解析了肌肉興奮收縮通路上的膜蛋白，包括電壓門控鈉離子通道（細菌同源蛋白NavRh）、電壓門控鈣離子通道、以及最大的鈣離子通道RyR1的結構，從而為理解這一基本生理過程的分子機理打下重要基礎。

據清華大學新聞網，2016年9月1日，顏寧研究組又刊發(fā)《電壓門控鈣離子Cav1.1通道3.6埃分辨率結構》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 angstrom resolution）的研究長文（Research Article），報道了首個真核電壓門控鈣離子通道的近原子分辨率三維結構。

該研究報道的3.6埃電鏡結構相比前述的4.2埃盡管在數(shù)字上看似進步不大，卻有著質的飛越。在該結構中，大部分氨基酸的側鏈能夠被清晰分辨，從而可以據此搭建出準確和完整的結構模型。新的結構揭示了大量新信息，更新了科研工作者對電壓門控鈣離子通道的認識，

根據顏寧2016年刊發(fā)的論文，顏寧研究組已經成功解析了肌肉興奮-收縮偶聯(lián)通路上的兩個關鍵膜蛋白Cav1.1以及RyR1的結構，從而為理解這一基本生理過程的分子機理打下重要的結構基礎。也可以說，顏寧的科研成果為理解為數(shù)眾多的具有重要生理和病理功能的電壓門控鈣離子和鈉離子通道的工作機理奠定了基礎。

實際上，結構生物學科研工作者的最終目標并不是將一個有一個蛋白結構觀察出來，而是尋出自然規(guī)律利用氨基酸序列直接預測蛋白空間構象，而以AlphaFold2為代表的AI技術正是與前述兩種實驗手段相輔相成。

顏寧表示，結構生物學不僅僅是看到折疊（Fold），更要理解蛋白質的動態(tài)變化，要理解與其他生物大分子或者調節(jié)小分子的相互作用，要理解在細胞原位里的狀態(tài)，這些都是AI目前尚無能為力的領域，因為尚沒有足夠的數(shù)據庫去訓練它。舉個例子，其團隊Cav2.2的結構去年發(fā)表晚了，尚未放在數(shù)據庫里被AlphaFold用來訓練，所以它預測的模型就與實驗結構嚴重不符。

一位生物醫(yī)藥人士曾向界面新聞表示，以AlphaFold2為代表的的AI蛋白結構預測算法，還沒法取代結構生物學的濕實驗。AI技術的確預測來幾乎所有Uniprot（蛋白質序列與功能信息數(shù)據庫）中的序列的結構，但這些預測模型的質量仍良莠不齊。

濕實驗指的是在實驗室里采用分子、細胞、生理學試驗方法進行研究，也就是傳統(tǒng)的藥物研發(fā)實驗室；而干實驗則是通過計算機模擬及生物信息學方法來進行研究，也就是AI平臺做的事情。

另一位生物醫(yī)藥人士也向界面新聞表示，AI只能是補充手段，可以減少確定結構過程中的很多麻煩，但最終仍脫離不開科研人員的實驗驗證。“即使你基于當前模型，預測的準確率達100%，也不能在不進行濕實驗的情況下確定該結構的準確性?！?/p>