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近日，中科院生物物理所研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)歷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的時(shí)候，能挾持一個(gè)叫 XBP1 的轉(zhuǎn)錄因子，自己制造膽固醇。

而膽固醇能以小細(xì)胞外囊泡的形式，分泌到細(xì)胞外之外，并被一類叫骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)免疫抑制性細(xì)胞所攝取，進(jìn)而起到抑制抗腫瘤免疫的作用。

圖 | 王立堃（來(lái)源：）

通過上述方法，腫瘤細(xì)胞可以逃脫細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的攻擊，從而促進(jìn)自身生長(zhǎng)。而采用小分子抑制劑阻止 XBP1 的產(chǎn)生、亦或是降低膽固醇的含量，可以有效減緩腫瘤的生長(zhǎng)。

之前，有不少研究將未折疊蛋白響應(yīng)，作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，一些小分子抑制劑或激活劑也已進(jìn)入臨床前的研究，不過尚無(wú)真正進(jìn)入臨床使用的藥物。

美國(guó)公司曾報(bào)道了篩選出的靶向 IRE1α 的小分子抑制劑，可以抑制其下游 XBP1s 的產(chǎn)生，并稱其在多株天然腫瘤細(xì)胞系中，均未發(fā)現(xiàn)通過抑制 IRE1α 通路，可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

“而這與我們腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì) XBP1s 的依賴性，只在免疫功能正常的小鼠中才體現(xiàn)出來(lái)。這也提醒我們對(duì)于腫瘤的研究或是對(duì)于腫瘤藥物的篩選，不能忽視免疫系統(tǒng)的存在。也許通過調(diào)整這一思路， 對(duì)于將未折疊蛋白響應(yīng)作為抗腫瘤的靶點(diǎn)，人們可以獲得新的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。 ”表示。

（來(lái)源：Cell Metabolism）

首次發(fā)現(xiàn) XBP1 直接上調(diào)膽固醇合成酶的表達(dá)

據(jù)介紹，課題組長(zhǎng)期關(guān)注內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白響應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的重要細(xì)胞器。

不過，對(duì)于很多細(xì)胞來(lái)說(shuō)，都會(huì)受到內(nèi)在因素和外來(lái)因素的干擾，比如基因突變、大量分泌蛋白的合成、缺氧、病原入侵等，這會(huì)讓蛋白質(zhì)的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙，從而導(dǎo)致未正確折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中累積。

就像一個(gè)蛋白質(zhì)“加工廠”，由于產(chǎn)品質(zhì)量不過關(guān)、或是產(chǎn)能過剩造成了產(chǎn)品積壓。而在細(xì)胞里，這種現(xiàn)象被稱為“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”。

當(dāng)然，“加工廠”會(huì)將這種情況報(bào)告上級(jí)，或是告訴別的細(xì)胞器，大家齊心協(xié)力共度難關(guān)，這一過程叫做“未折疊蛋白響應(yīng)”。

即當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過一系列信號(hào)通路告訴細(xì)胞核，隨后啟動(dòng)某些特定基因的表達(dá)，通過產(chǎn)生更多可以幫助蛋白質(zhì)折疊的分子伴侶和折疊酶（增加工人數(shù)量）、擴(kuò)大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體積（加蓋生產(chǎn)車間）、降解未折疊蛋白（及時(shí)處理殘次品）等手段，幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)盡快恢復(fù)正常狀態(tài)，或是降低蛋白翻譯速率以減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力（停業(yè)整頓）。

在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激現(xiàn)象和未折疊蛋白響應(yīng)都十分常見，它們對(duì)于這些細(xì)胞的生存和活性也很重要。

比如有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞面臨不利的生存環(huán)境時(shí)，它可以利用未折疊的蛋白響應(yīng)，來(lái)抵御這些不利因素造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；而免疫細(xì)胞分泌抗體、細(xì)胞因子等蛋白質(zhì)，它們也走在抵抗病原入侵、清除異物的“前線”，因此要想正常發(fā)揮功能，也得依賴未折疊蛋白響應(yīng)。

但是，對(duì)于腫瘤細(xì)胞如何利用自身的未折疊蛋白響應(yīng)信號(hào)，去影響周圍的細(xì)胞特別是免疫細(xì)胞，目前人們還知之甚少。

（來(lái)源：Cell Metabolism）

而本次工作發(fā)現(xiàn)： 腫瘤細(xì)胞的這種響應(yīng)信號(hào)，可以跨細(xì)胞影響免疫細(xì)胞，進(jìn)而阻止免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。 這也說(shuō)明，在腫瘤這樣復(fù)雜的疾病中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)是可以在不同細(xì)胞之間傳遞的。

據(jù)介紹，在未折疊蛋白響應(yīng)通路之一的 IRE1α 下游，XBP1 是非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，承擔(dān)著將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)報(bào)告給細(xì)胞核的作用。

當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，IRE1α 的激活能導(dǎo)致 XBP1 mRNA 的特異性剪接，這種剪接會(huì)導(dǎo)致具備轉(zhuǎn)錄因子活性的 XBP1 蛋白的產(chǎn)生。XBP1 繼而進(jìn)入細(xì)胞核，與 DNA 上的某些特定基因片段結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)它們的轉(zhuǎn)錄。

此次研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，對(duì)于一些參與膽固醇合成的酶的基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子區(qū)，XBP1 能直接和其進(jìn)行結(jié)合。通過上調(diào)這些基因的表達(dá)，可以提高腫瘤細(xì)胞合成膽固醇的能力。

表示：“關(guān)于未折疊蛋白響應(yīng)可以影響脂質(zhì)合成的發(fā)現(xiàn)，以前也有過不少報(bào)道。但是，XBP1 直接上調(diào)膽固醇合成酶的表達(dá)，是我們首次發(fā)現(xiàn)的。”

（來(lái)源：Cell Metabolism）

對(duì)于腫瘤相關(guān)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，XBP1 在多種腫瘤組織中是高表達(dá)的，這暗示著其可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，存在一定相關(guān)性。

研究中，該團(tuán)隊(duì)將小鼠黑色素瘤細(xì)胞系 B16.F10（以下簡(jiǎn)稱 “B16”）和結(jié)腸癌細(xì)胞系（MC-38），移植到小鼠皮下。待其成瘤后檢測(cè)，確實(shí)能觀察到 XBP1 的表達(dá)。這說(shuō)明，腫瘤細(xì)胞發(fā)生了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，啟動(dòng)了未折疊蛋白響應(yīng)。

然而在免疫缺陷小鼠中，缺失 XBP1 的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速率并不受影響，只在接種到免疫系統(tǒng)完整的小鼠身上，才表現(xiàn)出明顯慢于野生型細(xì)胞成瘤的速率。這說(shuō)明，腫瘤細(xì)胞的 XBP1 能通過某種方式來(lái)影響免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

事實(shí)上，腫瘤組織極為復(fù)雜，存在不同類型免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。目前，腫瘤微環(huán)境、特別是腫瘤免疫的相互調(diào)節(jié)，已受到學(xué)界的廣泛關(guān)注。近來(lái)頗為熱門的腫瘤免疫療法，正是基于上述理論。

腫瘤細(xì)胞能分泌大量的功能分子，這些分子可以影響免疫細(xì)胞活性。反過來(lái)，免疫細(xì)胞也能調(diào)控腫瘤細(xì)胞。而免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間也在相互影響，就像是一場(chǎng)“混戰(zhàn)”，其間不乏各種“明爭(zhēng)暗斗”和“臥底偽裝”。

課題組還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中 XBP1 的缺失，會(huì)顯著下調(diào)腫瘤組織中的骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的比例，同時(shí)還伴有 CD8+T 細(xì)胞比例的增加。

此外，XBP1 的缺失還會(huì)降低腫瘤組織中膽固醇的含量，這和前文所述的 XBP1 會(huì)促進(jìn)膽固醇合成關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄是一致的。

有趣的是，體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了如下規(guī)律：在骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的擴(kuò)增和活化中，膽固醇起著重要作用。由于骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞是一類免疫抑制細(xì)胞，而此前研究以及本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，其能抑制 CD8+T 細(xì)胞的活性，CD8+T 細(xì)胞則能殺傷腫瘤細(xì)胞。

打個(gè)比方，腫瘤細(xì)胞趁著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)“加工廠告急”，“挪用”未折疊蛋白響應(yīng)信號(hào)分子 XBP1 制造膽固醇，而這些膽固醇還能“出口”到骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞，“吃飽喝好”的骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞數(shù)量增加了、活性也增強(qiáng)了，于是針對(duì) CD8+T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的打擊，發(fā)出了猛烈反擊。

這樣一來(lái)，通過上調(diào)膽固醇的合成，可以增加膽固醇的分泌。這時(shí)，腫瘤細(xì)胞就能實(shí)現(xiàn)抑制抗腫瘤免疫、為自我成長(zhǎng)鋪平道路的目的。

但是，腫瘤細(xì)胞的膽固醇是如何“出口”到骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的？這就必須提到一類名為小細(xì)胞外囊泡的單層膜結(jié)構(gòu)囊泡。

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞間物質(zhì)傳遞中，小細(xì)胞外囊泡發(fā)揮著重要作用。 此外，對(duì)于腫瘤細(xì)胞通過小細(xì)胞外囊泡分泌微小 RNA、或蛋白影響周圍環(huán)境的研究，也不在少數(shù)。

據(jù)介紹，小細(xì)胞外囊泡也是膽固醇的載體。而此次研究發(fā)現(xiàn)，XBP1 缺失正是通過減少小細(xì)胞外囊泡上膽固醇的含量，降低了腫瘤細(xì)胞膽固醇的分泌。

通過這種方式，疏水的膽固醇分子得以越過細(xì)胞間親水環(huán)境的“汪洋大?！?，來(lái)到骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞旁邊。

而骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞則通過一種叫“巨胞飲作用”的方式去攝取膽固醇分子，進(jìn)而發(fā)生擴(kuò)增和激活。

如果通過抑制劑處理、或是基因敲除的手段來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞小細(xì)胞外囊泡的產(chǎn)生，腫瘤生長(zhǎng)就會(huì)受到抑制。而在腫瘤組織中，骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞的比例，也會(huì)分別出現(xiàn)減少和增加。

這說(shuō)明，小細(xì)胞外囊泡除了可以運(yùn)輸 RNA 和蛋白質(zhì)外，也能作為膽固醇的載體，在細(xì)胞間的信號(hào)傳遞中發(fā)揮作用。

既然 XBP1 信號(hào)通路能通過上調(diào)膽固醇的合成和分泌，來(lái)抑制抗腫瘤免疫。那么，在接種了腫瘤細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，注射這一信號(hào)通路的抑制劑，能否同樣抑制腫瘤生長(zhǎng)呢？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在 XBP1 上游的未折疊蛋白里，響應(yīng)蛋白 IRE1α 的抑制劑 KIRA8，確實(shí)能減緩腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)也伴隨著腫瘤組織中膽固醇含量的下降、骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量的減少、以及 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量的增加。

這也意味著在小鼠模型上，該團(tuán)隊(duì)證實(shí)了該通路對(duì)腫瘤的影響。不僅如此，KIRA8 和當(dāng)前廣受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑—PD-1 抗體聯(lián)用之后，可以在黑色素瘤模型上表現(xiàn)出更好的效果。

要知道，有些腫瘤對(duì)于免疫療法并不敏感，而通過 KIRA8 重新調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)的積極性，與 PD-1 抗體聯(lián)合治療或可助力于這些腫瘤的治療。

值得一提的是，KIRA8 是由美國(guó)公司最早報(bào)道的一種 IRE1α 抑制劑，其通過體外實(shí)驗(yàn)表明，IRE1α 抑制劑對(duì)于殺傷腫瘤細(xì)胞沒有顯著效果。但是，這并未考慮到免疫系統(tǒng)的影響。

而在本次研究中，課題組考慮了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的影響，KIRA8 的效果也被顯示出來(lái)。同時(shí)也證實(shí)了：如果在免疫缺陷小鼠上接種 B16 黑色素瘤細(xì)胞，KIRA8 的確不會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤效果。

近日，相關(guān)論文以《癌細(xì)胞固有的 XBP1 通過促進(jìn)膽固醇的產(chǎn)生來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞的免疫抑制重編程》 （）為題發(fā)表在 Cell Metabolism 上（IF 31.37），Zaili Yang 是第一作者，擔(dān)任通訊作者 [1]。

圖 | 相關(guān)論文（來(lái)源：Cell Metabolism）

可以說(shuō)，盡管很多研究都揭示了骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞可以促腫瘤的作用，以及 XBP1s 能促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展中的多種機(jī)制，該工作發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞 XBP1s 直接調(diào)控了膽固醇生物合成相關(guān)基因表達(dá)，并利用細(xì)胞外囊泡“遠(yuǎn)程調(diào)控“抗腫瘤免疫，這些新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也提高了人們的認(rèn)識(shí)。

“只要認(rèn)真對(duì)待問題，別人也會(huì)認(rèn)真幫助你”

原本在研究初期，該團(tuán)隊(duì)只是想更好地理解未折疊蛋白反應(yīng)，在細(xì)胞與細(xì)胞間信號(hào)交流中的調(diào)節(jié)作用。

腫瘤組織包含多種不同的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，是一個(gè)非常典型的研究模型。因此，他們首先探索了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 IRE1α/XBP1 信號(hào)通路，對(duì)于腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞的影響。

由于該實(shí)驗(yàn)室在腫瘤免疫方面沒有任何基礎(chǔ)，期間也是頗費(fèi)周折。“很幸運(yùn)的是，生物物理研究所有著非常優(yōu)秀腫瘤免疫學(xué)科學(xué)家，他們給予了莫大的幫助，尤其是老師實(shí)驗(yàn)室和/老師實(shí)驗(yàn)室。”說(shuō)。

經(jīng)過反復(fù)的探索，并通過質(zhì)譜流式技術(shù)和流式細(xì)胞術(shù)分析，最終他們確定了腫瘤細(xì)胞的 XBP1，可以影響腫瘤微環(huán)境中骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的數(shù)量和功能。

之后，課題組開始尋找到底哪些受 XBP1 調(diào)控的因子，會(huì)作用于骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞。剛開始，受固有思維的限制，他們想尋找一些新的、可以刺激骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞擴(kuò)增和活化的細(xì)胞因子，然而卻以失敗告終。

隨后，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析和體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)終于找到了受 XBP1 調(diào)控的膽固醇，它可以刺激骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的活化和擴(kuò)增。

在尋找傳遞膽固醇的載體過程中，實(shí)驗(yàn)室的博士生周仕新提供了大量幫助，他在外泌體方向上有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。在這一階段，他們確定了這一理論：外泌體是將腫瘤細(xì)胞膽固醇、傳遞到骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞的重要載體。

隨后，課題組探討了骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞接收膽固醇的機(jī)制。“其中，主要從事細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和胞飲機(jī)制研究的老師，給予了非常好的指導(dǎo)。最終，我們明確了骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞，主要通過巨胞飲作用，來(lái)接收腫瘤細(xì)胞傳遞過來(lái)的膽固醇?！北硎?。

最后，在明確 XBP1 信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤免疫的機(jī)制后，其又發(fā)現(xiàn)通過小分子化合物阻斷 XBP1 信號(hào)，可以有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。如前所述，其與已上市腫瘤免疫藥物 PD-1 抗體聯(lián)合使用，能更有效地限制腫瘤的生長(zhǎng)。

其實(shí)，在腫瘤細(xì)胞和骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞之間，對(duì)于膽固醇是信號(hào)傳遞的關(guān)鍵分子的這一細(xì)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)一開始?jí)焊鶝]往這里想，想當(dāng)然地覺得應(yīng)該是蛋白類的細(xì)胞因子。當(dāng)然這也很合理，畢竟細(xì)胞因子在腫瘤免疫中起著重要作用。

但是，一系列的實(shí)驗(yàn)走下來(lái)，結(jié)果總是似是而非，科研進(jìn)度也被拖慢。后來(lái)他們就想，萬(wàn)一不是蛋白質(zhì)呢？于是開始考慮到脂質(zhì)，因?yàn)閮?nèi)質(zhì)網(wǎng)除了和蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，在脂質(zhì)合成與轉(zhuǎn)運(yùn)中也起著很重要的作用。

說(shuō)：“為此我們還和所里的老師討論過幾次。后來(lái)通過組學(xué)分析，再結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)，逐漸明確了膽固醇在其中的關(guān)鍵作用。期間，我們向很多腫瘤、免疫、脂質(zhì)代謝方面的老師請(qǐng)教了不少問題，他們都是慷慨地給予幫助。這種自由融洽的學(xué)術(shù)氛圍，也是順利開展工作的必要條件。”

（來(lái)源：Cell Metabolism）

而投稿過程也讓頗有感慨，課題組之前沒有腫瘤免疫的研究經(jīng)驗(yàn)，而且這是實(shí)驗(yàn)室成立后第一篇獨(dú)立發(fā)表的論文。

他說(shuō)：“有一種說(shuō)法是，頂尖雜志的編輯會(huì)看你的研究背景，假如是這個(gè)領(lǐng)域的新手，他們會(huì)天然地帶著更加苛刻的態(tài)度來(lái)審視論文。不過整個(gè)審稿過程給我們的感覺是，無(wú)論是編輯還是匿名審稿人，都是非?？陀^地評(píng)價(jià)和提出建議?！?/p>

在第一輪審稿中，有一位顯然是免疫學(xué)背景的審稿人提了不下 20 個(gè)問題，大部分都很難，而且對(duì)方在評(píng)語(yǔ)中直言不諱地指出，這項(xiàng)工作在免疫學(xué)上存在很多漏洞。

后來(lái)，該團(tuán)隊(duì)耗時(shí) 5 個(gè)月補(bǔ)充論文，也發(fā)現(xiàn)通過解決這些問題，對(duì)于論文質(zhì)量的提升很有幫助。針對(duì)評(píng)審意見返回修改稿之后，這位審稿人的態(tài)度明顯大轉(zhuǎn)彎。

“我覺得無(wú)論你是否是一個(gè)新手，只要認(rèn)真對(duì)待問題，勇于承認(rèn)自己的不足，別人也會(huì)很認(rèn)真地幫助你?！北硎?。

后續(xù)，課題組打算進(jìn)一步探索膽固醇究竟如何影響骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞細(xì)胞的。目前來(lái)看，一種可能是膽固醇在骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞上也造成了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這在 T 細(xì)胞的相關(guān)研究中也有過報(bào)道。

但是，也有可能是膽固醇改變了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了一些膜定位信號(hào)分子的活性改變。當(dāng)然，膽固醇也可能參與細(xì)胞代謝，而這些都是有趣的問題。

此外，目前對(duì)于膽固醇在抗腫瘤免疫中的作用，人們的理解不盡相同。而此次研究和其他一些研究顯示，膽固醇具有抑制抗腫瘤免疫的功能，但也有研究發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)抗腫瘤免疫，這也是腫瘤免疫復(fù)雜性的體現(xiàn)。那么，高膽固醇飲食到底會(huì)增大還是減少患癌風(fēng)險(xiǎn)？這將是研究的“下一站”。

參考資料：

1.Yang, Z., Huo, Y., Zhou, S., Guo, J., Ma, X., Li, T., ... & Wang, L. (2022). Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production.Cell Metabolism, 34(12), 2018-2035.