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2023-01-31
輝瑞之外，細數(shù)國產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)進展
更新時間：2023-01-12 18:08:08作者：智慧百科
（文/韓宜珈 編輯/周遠方）1月8日晚，國家醫(yī)保局公布了新冠治療藥品參與2022年醫(yī)保藥品目錄談判有關(guān)情況，新冠治療藥物中，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功，輝瑞新冠藥（Paxlovid）未能成功。
那么Paxlovid，是否真的無可替代呢？
緊急獲批的Paxlovid與正常推進的國產(chǎn)小分子藥
在市場的緊迫訴求下，國內(nèi)外多家藥企都加快了自身新冠抗病毒藥物的研發(fā)進度。截至目前，國內(nèi)已有兩款進口新冠小分子口服藥獲批上市。
除了輝瑞以外，另一款藥物為去年12月29日獲批的默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱利卓瑞/LAGEVRIO）。根據(jù)最新消息，莫諾拉韋首批已經(jīng)抵達上海，定價為1500元每瓶。
國內(nèi)廠商則只有真實生物的阿茲夫定已獲批。
除此之外，進度最快的是日本平安鹽野義新冠藥Ensitrelvir，已向中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交新藥上市申請相關(guān)準備資料。
對國內(nèi)新藥上市來說，藥物從研發(fā)到審批上市主要經(jīng)歷臨床前研究、臨床試驗審批、臨床試驗以及新藥上市審批幾個階段，藥企提交上市申請資料后，通過一系列審查，最終核發(fā)藥品注冊證書。
以日本鹽野義新冠藥為例，進口藥物提交新藥上市材料之后，通過審批便可以上市使用。上市申請的常規(guī)程序約為半年時間，加急審批則能縮短至一到兩個月。
而由于國內(nèi)外藥物審核程序不同，如今市面上進入中國的兩大進口新冠藥：輝瑞Paxlovid與默沙東的莫諾拉韋其實都沒有完整通過臨床Ⅲ期試驗，而是獲得了緊急許可。
去年6月，輝瑞公布，旗下新冠口服藥Paxlovid又一項II/III期臨床失敗，未達到癥狀持續(xù)緩解的主要終點。Paxlovid至今已經(jīng)做了三個三期臨床試驗，目前的結(jié)果是：一個成功，兩個失敗。
然而由于其中一次Ⅲ試驗結(jié)果可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風險降低89%，依托這一數(shù)據(jù)，輝瑞向美國申請了緊急授權(quán)許可申請。
2021年12月，Paxlovid被FDA授權(quán)緊急用于治療輕度至中度COVID-19的成人和兒科患者，2022年12月，輝瑞宣布FDA延長了其新冠口服治療藥物PAXLOVID的新藥上市的審查期，預計2023年5月會重新開始考慮批準Paxlovid的上市。也就是目前為止，Paxlovid雖然獲得了FDA的緊急授權(quán)許可，但是其并未在美國被正式批準上市。
在中國的情況是，2022年2月11日，Paxlovid獲中國藥監(jiān)局附條件進口批準，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的至中度COVID-19患者。
默沙東的莫諾拉韋則是作為全球首款獲批的口服抗新冠病毒藥物，率先于2021年11月在英國獲批上市，同年12月先后獲美國食藥監(jiān)局（FDA）緊急授權(quán)及日本緊急特例批準，但是也未在美國正式上市，此后在今年獲得了國內(nèi)的緊急獲批上市。
與美國緊急授權(quán)相比，國內(nèi)的藥物研發(fā)及上市仍在按正常節(jié)奏推進。
由于此前《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表臨床數(shù)據(jù)，顯示君實生物VV116治療新冠效果不輸Paxlovid，讓君實生物VV116的研發(fā)進度格外受到業(yè)內(nèi)矚目。
根據(jù)公告，君實生物VV116片已完成一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（PAXLOVID）用于伴有進展為重度包括死亡高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者早期治療的III期臨床研究，同時還在不同的人群中開展了多項VV116的國際多中心III期臨床研究。
該藥已于2021年底在烏茲別克斯坦獲批用于新冠治療，并且已完成國內(nèi)III期臨床試驗且相關(guān)研究發(fā)表于國際頂刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》。
同樣處于新冠藥III期臨床研發(fā)階段的，還包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)以及前沿生物、廣生堂、開拓藥業(yè)。
先聲藥業(yè)發(fā)與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒（SARS-CoV-2）候選創(chuàng)新藥先諾欣評估治療輕中度COVID-19（新型冠狀病毒肺炎）成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組。
在進度上處于國內(nèi)3CL靶點藥物第一位，預計最快于2023年2月上市。
其他企業(yè)中，科興制藥的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊處于II期臨床研究成功階段，完成全部受試者入組；信立泰則剛獲得國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)《臨床試驗批準通知書》，同意SAL0133片開展治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）適應癥Ⅰ期臨床試驗。
病毒學專家常榮山向觀察者網(wǎng)表示，君實生物VV116是基于瑞德西韋改造而來，有較好的臨床數(shù)據(jù)。按照目前進度，君實生物VV116可能率先實現(xiàn)國內(nèi)上市，先聲藥業(yè)的先諾欣緊隨其后。
兩種路徑的作用機制
而從作用機制上來區(qū)分，如今市面上的新冠口服藥物主要分為3CL抑制劑和RdRp抑制劑兩大種類，以及開拓藥業(yè)研發(fā)的AR拮抗劑。
主流的兩種藥物其實采用的都是常規(guī)的抗病毒路徑。主要通過靶點藥物，作用于相應位點。
新冠病毒的RNA依賴性RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶及解旋酶等病毒蛋白酶是主要的抗病毒的靶點。
RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑是針對病毒生命周期的不同關(guān)鍵靶點而開發(fā)的藥物或候選藥物。
在這其中，由于輝瑞Paxlovid的成功，讓3CL抑制劑成為了如今新冠口服藥的主流路徑，大部分藥企也主要選擇這一研發(fā)方向。
新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑最新研究進展（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials，醫(yī)藥魔方，西南證券整理）
作為另一主要路徑，RdRp抑制劑也具備自身的特性，那便是廣譜性與保守性。
醫(yī)學界認為，RdRp是對抗新冠病毒的前途靶點。從作用機制方面來看，RdRp是RNA病毒遺傳物質(zhì)復制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，可以讓病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認為是抗RNA病毒最有希望的靶點之一，新冠病毒也不例外。
與此同時，RdRp更加具備病毒的適用性。不僅針對新冠病毒不同毒株，即便是不同類型的RNA病毒，均能夠應用。因此，RdRp抑制劑能夠更廣泛的應用于抗病毒路徑，就比如RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結(jié)構(gòu)，相似度為96%。
RdRp抑制劑生產(chǎn)廠家科興表示，RdRp靶點具有高保守性，可以應對新冠病毒變異，阻止病毒復制，并對其他多種冠狀病毒具有廣譜性。3CL抑制劑的生產(chǎn)廠家則表示，3CL抑制劑的療效和安全性均優(yōu)于RdRp抑制劑。
新冠口服藥RdRp抑制劑最新研究進展（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials，醫(yī)藥魔方，西南證券整理）
根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，3CL抑制劑的臨床效果也要優(yōu)于RdRp.，因此大部分生產(chǎn)廠家選擇了3CL抑制劑的研究路徑。
從本質(zhì)上來看，3CL與RdRp抑制劑都是醫(yī)學界抗病毒的主要路徑。不僅如此，兩種藥物都具有一定的研發(fā)基礎，就比如Paxlovid中的利托那韋片曾經(jīng)應用于艾滋病治療，這也是如今新冠口服藥研發(fā)能夠加速的原因。
救命藥與商業(yè)化
隨著新冠口服藥的加速上市，藥企的商業(yè)化進程也逐步加快。
國藥控股日前發(fā)布消息，2022年9月，默沙東與國藥集團簽署合作框架協(xié)議，將莫諾拉韋在中國境內(nèi)的經(jīng)銷權(quán)和獨家進口權(quán)授予國藥集團。2022年11月，默沙東與國藥控股分銷中心有限公司就莫諾拉韋在中國的進口和經(jīng)銷事宜簽署經(jīng)銷協(xié)議。
鹽野義新冠藥還未在國內(nèi)獲批上市，但是國內(nèi)的商業(yè)化已經(jīng)開始推進。中國生物制藥2022年12月29日晚公告稱，旗下子公司正大天晴藥業(yè)集團有限公司與平安鹽野義有限公司簽訂新型冠狀病毒感染治療藥物Ensitrelvir中國大陸地區(qū)的推廣協(xié)議，合作期限為5年。
臨床試驗結(jié)果顯示，Ensitrelvir針對奧密克戎毒株典型的COVID-19五大癥狀具有明顯改善效果，抗病毒療效顯著，且安全性良好。
2022年6月8日，先聲藥業(yè)抗新冠藥物生產(chǎn)基地建設項目于南京江北新區(qū)新材料產(chǎn)業(yè)園正式開工。該項目計劃總投資16億元，年產(chǎn)值預計超過20億元，從立項到正式開工僅用時一個月。首期規(guī)劃中可生產(chǎn)抗新冠口服藥物原料藥年產(chǎn)100噸，供應至少2000萬人份抗新冠口服藥物。
2022年6月5日晚，科興制藥公告稱，全資子公司深圳科興與信立泰及惠州信立泰簽署CDMO技術(shù)服務及委托生產(chǎn)協(xié)議，深圳科興委托信立泰及惠州信立泰開展SHEN26項目藥品CDMO技術(shù)服務（包括但不限于藥品注冊階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移、臨床樣品生產(chǎn)等）及原料藥、制劑的委托加工。
雖然藥物研發(fā)還在“進行時”，但新冠藥物的商業(yè)化進程已經(jīng)同步推進。這無疑也加劇了現(xiàn)在的競爭局面。
對于如今新冠口服藥市場的競爭態(tài)勢，CIC灼識咨詢經(jīng)理劉昕表示，未來新冠口服藥市場仍存在剩余的競爭空間。從短期來說，對于大部分國內(nèi)企業(yè)來說能否在短時間內(nèi)推出新的藥品并保證產(chǎn)量至關(guān)重要。從長期來說，隨著愈來愈多的企業(yè)加入到新冠藥物的研發(fā)工作，企業(yè)能否夠在價格上面取得優(yōu)勢會成為未來發(fā)展的關(guān)鍵?？偟膩碚f，從技術(shù)轉(zhuǎn)化和產(chǎn)研結(jié)合兩個方面來加強企業(yè)核心競爭力。