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      1. 哪種人更易患老年癡呆?MIT團隊揭示阿茲海默癥背后的基因機制

        更新時間:2023-01-25 16:05:12作者:智慧百科

        哪種人更易患老年癡呆?MIT團隊揭示阿茲海默癥背后的基因機制

        詹士 發(fā)自 凹非寺
        量子位 | 公眾號 QbitAI

        阿茲海默癥作為老年人常見病,其關鍵致病基因載脂蛋白E4(APOE4)已被確定多年——

        但它如何導致患者記憶力減退,很長時間沒弄明白。

        最近發(fā)布在Nature上一篇文章,揭開了其中答案。



        該成果來自麻省理工的研究團隊,他們發(fā)現:

        據團隊介紹,這項發(fā)現為治療及藥物研發(fā)指出更明確的方向。

        目前,該成果已被多家科學媒體以及紐約時報、Forbes等機構報道,推特上,也有不少人轉發(fā)點贊:



        具體研究怎么說的?往下看。

        APOE4基因是如何起效的?

        開頭提及,載脂蛋白E4(APOE4)是阿茲海默癥最強遺傳風險,科學家此前已確定其中關聯。

        如果從父母繼承一個APOE4,患病風險將增加2-3倍,如繼承兩個APOE4,風險將提升到8-12倍。若其同位基因為APOE3、APOE2,則不增加阿茲海默癥患病風險。




        圖源:Alzheimer’s Disease

        此次,研究團隊希望找出APOE4如何發(fā)揮作用。

        他們先找到32名逝者樣本進行解剖,其中,有人不帶APOE4(同位基因為APOE3),有人攜帶一或兩份APOE4。

        通過觀察分析前額葉皮層成分及內部情況,他們發(fā)現,雙份APOE4基因攜帶者(左圖紫色),大腦認知區(qū)域膽固醇含量明顯高過不攜帶APOE4個體(左圖藍色)。

        與之相應,下方右側的e圖中,APOE4樣本染色膽固醇綠色沉積也更明顯:



        由此,他們認為APOE4攜帶者大腦認知區(qū)域傾向于囤積膽固醇,進一步,科研團隊認為,膽固醇沉積影響了髓鞘形成。

        所謂髓鞘,是神經細胞軸突外的一層膜,在神經元電活動中,負責起絕緣作用。此前已有研究顯示,髓鞘形成出現問題是阿茲海默癥的致病關鍵。

        在下圖中,髓鞘為黃色部分外層:




        圖源:wiki

        科研團隊選取了6月齡的小鼠,一部分特定位置基因被替換為APOE4,另一部分為APOE3,觀察他們大腦相關區(qū)域。

        結果發(fā)現,APOE4樣本的髓鞘質含量不低(中間圖表),但帶髓鞘的神經軸突數量(最右圖表)明顯少于對照組。



        研究者認為,是膽固醇類物質失調,影響了髓鞘化過程。于是,他們針對帶有APOE4的小鼠,在其皮下注射藥物——環(huán)糊精,以刺激膽固醇轉運。

        所得結果如下,上方樣本為未注射藥物APOE4小鼠,下方注射過環(huán)糊精(CD),可明顯看出,下方樣本神經軸突圖像更接近于健康正常態(tài):



        此外,科研者還讓小鼠進行了智力測試——將它們放入迷宮,統(tǒng)計找到出口時間,連續(xù)進行4天,以判斷其認知記憶能力。

        可明顯看出,注射環(huán)糊精,進行了膽固醇轉運的APOE4小鼠(橙色)對比未注射樣本(紅色),完成任務所需平均時長逐天下降,這也說明其認知記憶能力有所提升。



        值得一提的是,科研者也指出,環(huán)糊精類藥物僅是消耗了膽固醇,可能不是糾正大腦脂質失衡的理想選擇,后續(xù),他們還將做更多探索嘗試。

        團隊介紹

        了解一下此次研究團隊的成員。

        做出同等貢獻的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

        他們大多來自美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學院及麻省理工。

        此次研究中,指導老師為MIT的Li-Huei Tsai,她是一位美籍華裔神經科學家,一直專注于阿茲海默癥相關課題研究。



        此外,計算機科學教授Manolis Kellis提供了計算生物學方面的支持。



        參考資料:
        [1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2
        [2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/
        [3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w


        本文標簽: 膽固醇  mit  神經元  apoe  基因機制  阿茲海默癥