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近日，由英國(guó)劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種常用的肝臟藥物——熊去氧膽酸，可以對(duì)新冠病毒造成影響。它能減少細(xì)胞上的 ACE-2 受體數(shù)量，使病毒更難以進(jìn)入人體細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過培養(yǎng)的類器官、捐贈(zèng)器官、動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，確定熊去氧膽酸是一種可用于預(yù)防新冠病毒的藥物。

（來源：Nature）

其中，讓 6 只未經(jīng)治療的倉(cāng)鼠全部感染新冠病毒，它們?cè)谏『篌w重開始下降。而使用熊去氧膽酸預(yù)處理的 9 只動(dòng)物中，只有 3 只感染，并且病情嚴(yán)重程度較低。

隨后，他們用新冠病毒感染兩個(gè)捐獻(xiàn)的人體肺部，結(jié)果表明經(jīng)過熊去氧膽酸預(yù)處理的肺，可以顯著抵抗感染。

圖 | 灌注肺（來源：Teresa Brevini）

在后續(xù)測(cè)試中，8 名人類志愿者接受了正常劑量的熊去氧膽酸。之后，他們接受了鼻拭子測(cè)試，結(jié)果顯示鼻上皮細(xì)胞上的 ACE2 受體的濃度顯著降低。

這意味著一種關(guān)閉病毒大門的方法被發(fā)現(xiàn)，從一開始就能阻止它進(jìn)入人體細(xì)胞，從而保護(hù)我們免受感染。

由于該藥物的治療方式，針對(duì)的是人體細(xì)胞、而不是病毒。因此，對(duì)于未來病毒的新變體、以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒，它有望產(chǎn)生相似的預(yù)防效果。

12 月 5 日，相關(guān)論文以《抑制 FXR 可能通過降低 ACE2 來保護(hù) SARS-CoV-2 感染》（）為題，發(fā)表在 Nature 上。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

打個(gè)比方，假如病毒是“敵人”，每當(dāng)遇到不同的“敵人”，我們都要為其制造一款“量身定制”的“武器”，也就是疫苗。而使用熊去氧膽酸，則是從我方角度出發(fā)，通過增加自身“武力”，以同一“招式”消滅眾多“敵人”。

華東理工大學(xué)生物化工教授表示，熊去氧膽酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）是人體內(nèi)自然分泌、具有生理活性的手性分子，屬于甾體化合物。

雖然在人體內(nèi)的分泌非常微量，但具有增強(qiáng)肝細(xì)胞活性及其代謝功能的作用，目前尚未見到對(duì)人體有毒副作用的報(bào)道。

同時(shí)，熊去氧膽酸也已獲得臨床應(yīng)用批準(zhǔn)，并已被發(fā)現(xiàn)具有利膽、治療膽固醇性膽囊結(jié)石、以及膽汁淤積性肝病、預(yù)防藥物性結(jié)石形成等作用。

另據(jù)悉，劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究表明，新冠病毒之所以能侵入人體細(xì)胞，離不開細(xì)胞中的一種名為 ACE2 的受體，而熊去氧膽酸能夠“把這扇大門鎖上”。

如能在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，那么熊去氧膽酸或可成為一種重要的藥物，以保護(hù)那些尚未接種疫苗、或者疫苗效力失效的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

眾所周知，疫苗通過增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來保護(hù)我們，即能夠識(shí)別并清除病毒，或者至少削弱它。但是，對(duì)于免疫系統(tǒng)薄弱的患者，疫苗并不完全有效。

而且，并非每個(gè)人都能獲得疫苗。此外，病毒還可以突變?yōu)樾伦凅w，以對(duì)體內(nèi)的抗體，這時(shí)疫苗效果就會(huì)有所降低。

而熊去氧膽酸既能保護(hù)我們免受新冠病毒的感染，同時(shí)這種方法不依賴于免疫系統(tǒng)，可以與疫苗接種互為補(bǔ)充。

關(guān)閉新冠感染這扇“門”

在劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)中，有一位成員之前主要研究類器官，其曾使用“微型膽管”來研究膽管疾病。另一位成員此前主要研究肝臟，其培育了微型肝臟、即所謂的類器官，以研究肝臟疾病的發(fā)展、以及治療和預(yù)防的方法。

當(dāng) 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出現(xiàn)時(shí)，課題組也將注意力轉(zhuǎn)到這一新威脅。后來，他們發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞表面攜帶大量的 ACE-2 分子。這讓他們感到很驚訝，因?yàn)檫@正是新型冠狀病毒的受體。而在此前，研究團(tuán)隊(duì)并不知道肝臟會(huì)特別受到感染、或受到新冠病毒的影響。

利用類似的方法，課題組偶然地發(fā)現(xiàn)一種名為 FXR（farnesoid X recepto，法尼醇 X 受體）的分子，大量存在于這些膽管類器官中。

他們還發(fā)現(xiàn)，可以通過直接調(diào)節(jié)病毒，進(jìn)入細(xì)胞所使用的“大門”、即 ACE2 受體之內(nèi)，借此有效減少它的存在，就像是“把大門關(guān)上”一樣。

隨后，他們研究了肝細(xì)胞上 ACE2 受體的數(shù)量，到底是如何被控制的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的機(jī)制：在膽管和膽囊內(nèi)的上皮細(xì)胞里，有著高濃度的 ACE2 受體。

然而，如果不定期使用膽汁酸對(duì)其進(jìn)行沖洗，它們就會(huì)失去 ACE2 的表達(dá)。當(dāng)在培養(yǎng)基中省略膽汁酸時(shí)，細(xì)胞就失去了 ACE2 受體。因此，他們確定膽汁酸可以作為 ACE2 受體的調(diào)節(jié)器。

而這背后的機(jī)制則更為復(fù)雜：膽汁酸可以激活 FXR 受體，F(xiàn)XR 受體進(jìn)而刺激 ACE2 的產(chǎn)生。如果沒有膽汁酸，就無法激活 FXR 受體，也就沒有 ACE2 受體。

同樣的，抑制膽汁酸也會(huì)降低肺和腸中的 ACE2 受體數(shù)量。當(dāng)然，他們也想知道這種相關(guān)性，是否也存在于新冠病毒的目標(biāo)組織、也就是肺部和腸道中。

在論文中研究人員表示，他們還在肺或腸細(xì)胞產(chǎn)生的類器官中發(fā)現(xiàn)了 FXR 受體，這說明膽汁酸會(huì)導(dǎo)致 FXR 受體增多，進(jìn)而導(dǎo)致 ACE2 受體的增多。

接下來的問題是，這一過程是否也可以逆轉(zhuǎn)：即 ACE2 受體的數(shù)量也可以通過這一途徑降低嗎？

比較幸運(yùn)的是，市場(chǎng)上已經(jīng)有藥物可以降低肝臟疾病中膽汁酸的濃度。研究團(tuán)隊(duì)將這些物質(zhì)添加到肝臟、肺和腸的不同類器官中。結(jié)果顯示，ACE22 受體濃度的確降低了。

沿著這個(gè)思路，他們使用熊去氧膽酸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以對(duì) FXR 產(chǎn)生作用，并且使其減少人體細(xì)胞中的 ACE2 受體。

此外，使用相同的方法也能關(guān)閉類器官“迷你肺”以及“迷你腸道”的 ACE2“大門”。如前所述，肺部和腸道是新冠病毒的兩個(gè)主要攻擊目標(biāo)，因此關(guān)閉這扇“門”就能防止病毒感染。

圖 | 肺部類器官（來源：Teresa Brevini）

在小鼠實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)上均獲成功

下一步，則要證明該藥物不僅能阻止實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞的感染，也能防止生物體中的感染。

實(shí)驗(yàn)證明，這種藥物可以預(yù)防暴露于病毒的倉(cāng)鼠的感染。在過去，這一實(shí)驗(yàn)也被視為是抗新冠藥物臨床前測(cè)試的“金標(biāo)準(zhǔn)”模型。

更重要的是，接受熊去氧膽酸治療的倉(cāng)鼠，可以抵抗德爾塔變種（實(shí)驗(yàn)時(shí)的新冠病毒最新變種）。而在當(dāng)時(shí)，主流疫苗對(duì)該病毒的效力已被證明有所下降。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)讓新冠病毒感染肝臟、肺、腸的類器官，這些病毒是他們從受感染患者的鼻拭子中獲得的。對(duì)于其中一些類器官，使用熊去氧膽酸進(jìn)行預(yù)處理；而另一些則沒有。

圖 | 用熊去氧膽酸處理并暴露于 SARS-CoV-2 的膽管/肝臟類器官，紅色表示病毒（圖片來源：Teresa Brevini）

結(jié)果顯示，這種藥物會(huì)讓感染率急劇下降。服用了該藥物的小鼠和倉(cāng)鼠的鼻、肺、肝、腸上皮細(xì)胞中的 ACE2 受體也顯著減少。

也就是說，這種藥物可以保護(hù)倉(cāng)鼠不受病毒感染，證明它確實(shí)能有效地預(yù)防感染。

當(dāng)然，課題組更想在人類身上展示這一點(diǎn)，而不是倉(cāng)鼠。后來，他們研究了捐贈(zèng)的人體肺部。這兩個(gè)肺分別被灌注藥物，以便能夠檢查藥物對(duì)同一器官的影響。他們給一個(gè)肺灌注治療標(biāo)準(zhǔn)濃度的藥物，給另一個(gè)肺灌注安慰劑。

兩個(gè)肺的 ACE2 水平在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)是一樣的，之后就發(fā)生了變化，被灌注了藥物的肺的 ACE2 受體數(shù)量則出現(xiàn)急劇下降。

在長(zhǎng)期服用該藥物的先天性肝病患者的血清中，ACE2 的濃度也低于未服用該藥物的患者。

最后，對(duì)同時(shí)患有新冠和肝病的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析之后，他們還發(fā)現(xiàn)接受該藥物治療的患者的病程明顯較輕，需要重癥監(jiān)護(hù)的患者相對(duì)較少，死亡率也比較低。

對(duì)于器官移植來說，這一發(fā)現(xiàn)可能也很重要，考慮到新冠病毒通過移植器官傳播的風(fēng)險(xiǎn)，因此這可能為在器官移植前的藥物治療提供幫助。

一種低成本、低副作用的新冠藥物有望誕生

研究人員指出，雖然需要適當(dāng)?shù)目刂齐S機(jī)試驗(yàn)，來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。但是，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所提供的證據(jù)令人信服，即熊去氧膽酸可以作為藥物來預(yù)防新冠病毒和輔助疫苗接種，特別是在弱勢(shì)群體中。

由于它直接針對(duì) ACE2 受體，因此他們希望它能對(duì)新冠病毒突觸的進(jìn)化產(chǎn)生效果，從而應(yīng)對(duì)可能產(chǎn)生的病毒變異。

可以說，研發(fā)新冠病毒干預(yù)措施的最大挑戰(zhàn)，便是不斷出現(xiàn)新的病毒變異。而此次發(fā)現(xiàn)為一種低成本、安全、通用的治療方法帶來了真正的進(jìn)展，也讓人類在對(duì)抗當(dāng)前和未來的新冠病毒感染時(shí)，擁有了一個(gè)新的潛力型方法。

研究中，課題組使用了所有能想到的方法，以證明熊去氧膽酸確實(shí)能將病毒拒之門外，從而保護(hù)我們免受新冠病毒的感染。更重要的是，這種藥物是對(duì)我們的細(xì)胞起作用，所以它不受病毒突變的影響，即使出現(xiàn)新的變異毒株，它也可能是有效的。

同時(shí)，這是一種“負(fù)擔(dān)得起且有效的”方式。臨床使用熊去氧膽酸已有多年，已經(jīng)明確它不僅安全、而且耐受性也非常好，因此可以對(duì)新冠病毒高風(fēng)險(xiǎn)人群直接使用。與病毒不同的是，人體自身的 ACE2 受體不會(huì)改變，因此產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)更小。

同時(shí)，這種藥物價(jià)格低廉，可以大量生產(chǎn)，也易于儲(chǔ)存或運(yùn)輸，可以進(jìn)行快速便捷的部署。研究人員甚至樂觀地認(rèn)為，這種藥物可能成為抗擊新冠疫情的重要武器。

當(dāng)然，還需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)來驗(yàn)證這一希望。但如果成功，就會(huì)誕生一種低成本、低副作用的藥物，并能迅速在全球范圍內(nèi)普及。

分析稱，距離熊去氧膽酸真正上市成為新冠相關(guān)藥物，可能還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間，雖然已經(jīng)有相關(guān)的熊去氧膽酸片制劑，但其適應(yīng)癥并不是新冠引起的疾病，所以將其作為新冠藥物，仍然需要從臨床試驗(yàn)開始做起。

“但是，相比于全新藥物的臨床試驗(yàn)來說，可能在藥物安全性和可靠性的I期臨床試驗(yàn)上會(huì)加快速度。目前主要是需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)，以揭示其是否具有預(yù)防、以及治療新冠感染癥狀的實(shí)際功效，”說。

：?jiǎn)?dòng)人工合成熊去氧膽酸，為拯救黑熊而另辟蹊徑

事實(shí)上，和團(tuán)隊(duì)大約是從 2012 年左右，開始研究酶法合成熊去氧膽酸這一手性分子。

圖 | 許建和（來源：）

他說：“當(dāng)年是偶然間看到新聞報(bào)道說，熊去氧膽酸的來源仍然依賴于受到國(guó)際社會(huì)詬病的活熊取膽技術(shù)，于是我當(dāng)即決定啟動(dòng)人工合成方法的研究，當(dāng)時(shí)的初衷是為了拯救黑熊而另辟蹊徑?！?/p>

“因?yàn)槲覀儓F(tuán)隊(duì)的主要研究方向，就是利用酶工程等現(xiàn)代生物技術(shù)去合成具有單一手性異構(gòu)體的功能分子；而把熊去氧膽酸的生產(chǎn)方式從動(dòng)物提取變革為綠色高效的生物合成，這也是合成生物學(xué)的使命和魅力所在?！毖a(bǔ)充稱。

目前，團(tuán)隊(duì)和百福安生物科技公司，正在利用合成生物學(xué)及新一代多酶級(jí)聯(lián)催化技術(shù)，來大規(guī)模合成臨床上或工業(yè)上有用、而又難以獲得的關(guān)鍵功能分子。

“其中一個(gè)重要的應(yīng)用方向，便是手性醫(yī)藥原料及其關(guān)鍵中間體，而熊去氧膽酸正是我們的代表性產(chǎn)品之一?！弊詈蟊硎尽?/p>

支持：Ren、Bao

參考資料：

1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0