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引言

最近美國多家媒體報道由于RSV感染激增，大量病情嚴重的嬰幼兒甚至導(dǎo)致兒科醫(yī)院病床緊張。呼吸道合胞病毒（RSV）對于很多人來說是一個非常陌生的名字。但RSV對我們的身體卻極為“熟悉”——幾乎每個人都無法避免被RSV感染，而且是一生中反復(fù)被感染。多數(shù)情況下RSV感染并不危險，呈現(xiàn)為輕微的上呼吸道感染，但RSV也可以引發(fā)嚴重的甚至是危及生命的下呼吸道感染。嚴重的RSV感染多集中在身體機能更弱、免疫系統(tǒng)不完善的人群，如嬰幼兒、老人。而嬰兒是受RSV威脅最大的一個群體。有研究估計僅在2015年一年，全球5歲以下嬰幼兒有3,310萬例RSV下呼吸道感染，造成320萬人住院，近6萬人死亡。其中不到6個月大的嬰兒有140萬例住院與超過2.7萬人死亡[1]。

說RSV病毒是對嬰幼兒威脅最大的呼吸道病毒并不為過。遺憾的是對于RSV感染多年來既沒有針對性的治療手段，也沒有很好的預(yù)防措施，相關(guān)疾病負擔(dān)長期沒有改善。但近年來抗體、疫苗設(shè)計的進步極有可能徹底顛覆RSV領(lǐng)域。就在11月4日，RSV的長效預(yù)防用單抗Beyfortus（nirsevimab）在歐盟獲批上市。它的出現(xiàn)讓用單抗為所有嬰兒預(yù)防RSV感染成為可能，解決了全球RSV預(yù)防的長期缺口，而多項臨床試驗結(jié)果也一致證實nirsevimab極為積極的有效性?；蛟S就在今后幾年，RSV的疾病負擔(dān)將得到有效控制。

RSV：難對付的隱形殺手

RSV可以說是“大隱隱于市”，1956年才被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，而且是在黑猩猩中發(fā)現(xiàn)，沒被當(dāng)作能感染人的病原體[2]。隔年另一組科學(xué)家在兒童的呼吸道感染中找到同一個病毒，后來又通過抗體分析才發(fā)現(xiàn)原來該病毒感染在嬰幼兒中極為普遍[3]。這種后知后覺被發(fā)現(xiàn)的病毒后來被命名為人類呼吸道合胞病毒——hRSV。而最早被發(fā)現(xiàn)感染RSV的黑猩猩實際上是被飼養(yǎng)員傳染。

即使發(fā)現(xiàn)RSV，很長一段時間人們對它的實際威脅也缺乏了解。RSV感染實在太常見，2歲以下嬰兒有95%感染過RSV。在首次感染后，人在一生中也會反復(fù)感染RSV。絕大部分感染并不嚴重，局限在上呼吸道，癥狀與普通感冒無異[4]?？呻S著RSV流行病學(xué)的調(diào)查進展，這個病毒不“溫和”的一面日漸清晰。

嬰幼兒中15-50%的RSV感染會影響到下呼吸道，不同于病癥更溫和的上呼吸道感染，病毒感染波及下呼吸道后更為危險，可能引發(fā)毛細支氣管炎、咽喉氣管支氣管炎甚至病毒性肺炎。其中毛細支氣管炎幾乎成了RSV感染的經(jīng)典表現(xiàn)，大概70%都是因它作祟。最終1-3%的RSV感染嬰幼兒需要住院，而住院嬰幼兒中有5-10%會嚴重到需要進入重癥監(jiān)護室（ICU）[5]。

由于很多嬰兒的第一次感染發(fā)生在出生后不久，免疫系統(tǒng)都未完善，讓RSV的整體疾病負擔(dān)不可小覷。據(jù)估計僅2015年一年，全球5歲以下兒童就有3,310萬例RSV引起的下呼吸道感染，導(dǎo)致320萬例住院以及近6萬名嬰幼兒死亡[1]。看似存在感極低的RSV其實一直是嬰幼兒中呼吸道感染住院的頭號因素，在發(fā)達國家，RSV是5歲以下幼童所有住院中的頭號因素[6]。

RSV對嬰幼兒的威脅不分國界，發(fā)展中國家由于醫(yī)療條件局限，RSV感染還是新生兒死亡的最主要因素之一[7]。中國的多項研究也顯示了RSV極嚴重的疾病負擔(dān)。十年前在北京展開的抗體檢測就發(fā)現(xiàn)在6個月以下嬰兒中RSV感染率就高達71%，1-3歲達到了89%[8]。而一項針對58個國家2019年幼兒中RSV引發(fā)的急性下呼吸道感染研究，中國5歲以下兒童RSV引起的急性下呼吸道感染住院人數(shù)占全球總數(shù)的18-27%，意味著每天有2,500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達7,400名幼兒因此死亡[9]。

逐步尋找應(yīng)對RSV的藥物

RSV是對全球健康負擔(dān)影響最大的呼吸道傳染病之一?？稍?0世紀60年代第一代RSV疫苗研發(fā)失敗，臨床試驗中甚至出現(xiàn)嬰幼兒死亡，如何為受RSV威脅最大的嬰幼兒提供防護成了長期困擾醫(yī)學(xué)界的難題。

20世紀70-80年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)輸入免疫球蛋白可以為嬰幼兒做被動免疫，防護細菌、病毒感染。而對于RSV來說，用中和抗體（能特異性阻斷病毒進入細胞的抗體）滴度更高的免疫球蛋白做被動免疫也能在動物模型中預(yù)防RSV引發(fā)的肺炎。一系列研究最終促成美國FDA在1995年批準RespiGam用于兩歲以下高風(fēng)險新生兒的RSV預(yù)防。RespiGam就是含有高滴度RSV中和抗體的免疫球蛋白——RSV-IVIG，是各種抗體的混合物[10]。

免疫球蛋白制備、使用不便，很難推廣。直至1998年，首個專門針對RSV預(yù)防的單克隆抗體palivizumab在美國獲批上市。palivizumab能結(jié)合RSV的F蛋白，后者是RSV進入人體細胞的關(guān)鍵蛋白之一。palivizumab與F蛋白的親和力很好，反映在了該抗體對RSV病毒極強的中和能力。在兩項高危新生兒的三期臨床試驗中，palivizumab分別降低了RSV感染住院風(fēng)險55%與45%[11]。

雖然palivizumab預(yù)防效果明顯，但它需要在長達5個月的RSV高峰季節(jié)每月注射一次。這也是為什么歐美、加拿大、日本等發(fā)達國家批準palivizumab使用有的已近25年，都限定在早產(chǎn)，或有支氣管發(fā)育不良、先天性心臟病，這些RSV重癥風(fēng)險最高的嬰兒中使用做防護，絕大多數(shù)嬰幼兒仍然是毫無保護地面對RSV[12]。

雖然早產(chǎn)等高危嬰兒的RSV重癥風(fēng)險更高，但沒有任何基礎(chǔ)健康問題的嬰兒面臨的風(fēng)險也不可忽視。甚至由于基數(shù)更大，因RSV感染住院的嬰兒中反倒是普通健康嬰兒占了絕對多數(shù)。美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，兩歲以下嬰兒中因RSV感染住院的，85%沒有任何基礎(chǔ)健康問題[13]。

在新聞以及社交網(wǎng)絡(luò)上，我們有時也會看到一些家長講述自己健康的孩子突然感染RSV后癥狀嚴重的事例。而很多家長之前根本都不知道RSV是什么，即使聽說過也沒想到RSV能在健康孩童中導(dǎo)致嚴重后果。

新目標(biāo)：保護所有嬰兒

由于RSV感染極為普遍，實際上2-3%的嬰兒會因為RSV感染住院，無論哪個月份出生的新生兒，嬰兒階段住院最主要的原因都是RSV感染[14]。因此，如果不為所有嬰兒提供更好的干預(yù)手段，RSV將繼續(xù)是嬰幼兒最脆弱時期的隱形殺手。此外，即便在醫(yī)療條件較好的地方嬰幼兒感染RSV最終死亡相對罕見，可RSV嚴重感染對孩子也存在長期風(fēng)險。例如嬰幼兒時期經(jīng)歷過嚴重的RSV感染會增加得哮喘的風(fēng)險[15]。

考慮到RSV對所有嬰兒的短期與長期健康威脅，我們需要找到能真正保護所有嬰兒的RSV防護手段。palivizumab無疑證明中和RSV病毒的單克隆抗體是正確的道路，但palivizumab體內(nèi)半衰期僅20天，為了讓體內(nèi)藥物濃度維持在可以有效防范RSV的程度，只能每月重新打針。此外，單克隆抗體藥物防范RSV的原理是中和抗體阻斷病毒入侵細胞。可不同中和抗體的中和能力有差別，會對應(yīng)有效性上的差異。

據(jù)此推斷，如果可以找到一個中和能力更強，半衰期也更長的單克隆抗體，完全有可能做到通過更少的用藥次數(shù)維持更好的RSV感染防范效果。這種有效性更好、使用更便捷的藥物也就有希望在所有嬰兒中推廣，保護所有嬰兒不受RSV威脅。

這種希望隨著新一代RSV單克隆抗體nirsevimab的出現(xiàn)即將成為現(xiàn)實。nirsevimab也是結(jié)合在RSV病毒的F蛋白上阻斷病毒入侵人體細胞。但它的具體結(jié)合位點與palivizumab不同，能剛好打擊F蛋白與人體細胞結(jié)合前的狀態(tài)，即融合前構(gòu)象。而融合前構(gòu)象又是RSV病毒最“脆弱”的時刻，針對這種狀態(tài)下的RSV中和抗體，中和效率最高[16]。在體外實驗中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比palivizumab高50倍以上[17]。

附圖. nirsevimab結(jié)合的位點在融合前構(gòu)象的RSV病毒F蛋白（Prefusion RSV F），具有更好的中和能力（圖片來源：CDC 2022年6月ACIP）

除了更強的中和能力，nirsevimab還在抗體的Fc結(jié)構(gòu)域引入了三個氨基酸突變——YTE突變?？贵w的Fc結(jié)構(gòu)域和抗體的功能作用、半衰期都密切相關(guān)。YTE突變可以讓抗體大幅延長在人體內(nèi)的半衰期，nirsevimab半衰期憑此達到60-70天左右[17]。如此長的半衰期意味著一次nirsevimab注射即能在5個月內(nèi)把體內(nèi)抗體濃度維持在高效防護RSV感染的水平上，做到一針應(yīng)對整個RSV高發(fā)季節(jié)。

“性能指標(biāo)”上的優(yōu)勢讓nirsevimab有潛力成為為所有嬰兒預(yù)防RSV的利器，可更關(guān)鍵的是它能否在嚴格的臨床試驗里證明自己。為此，nirsevimab展開了兩項關(guān)鍵臨床試驗研究。一項是在妊娠短于35周的早產(chǎn)嬰兒中進行的二期臨床試驗，與palivizumab的使用人群無異[18]。另一項代號Melody的三期臨床試驗則彰顯了nirsevimab的真正野心——在健康的足月或接近足月嬰兒中進行，目的就是證明nirsevimab可以為普通嬰兒防護RSV，不局限于高危嬰兒[19]。

除了招募人群的差異外，上述兩項研究設(shè)計極為類似，都是在肌肉注射一針nirsevimab或安慰劑后記錄5個月內(nèi)RSV引起的下呼吸道感染，看nirsevimab是否降低了風(fēng)險。2020年7月，nirsevimab在早產(chǎn)兒中的二期臨床試驗結(jié)果率先揭曉，發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。該試驗最終招募約1,500名妊娠29-35周的早產(chǎn)嬰兒，其中約1,000名注射nirsevimab，約500名嬰兒則注射了生理鹽水作為安慰劑組。結(jié)果顯示在5個月的跟蹤時間內(nèi)，nirsevimab降低RSV導(dǎo)致的下呼吸道感染風(fēng)險70.1%，做到了一針防護整個RSV感染季節(jié)[18]。

2022年3月，備受關(guān)注的Melody試驗第一組受試者的試驗結(jié)果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。公布的試驗結(jié)果也來自近1,500名嬰兒，妊娠都長于35周，不符合過往使用palivizumab的早產(chǎn)標(biāo)準。約1,000名嬰兒注射一針nirsevimab，另外約500名嬰兒注射生理鹽水。一針nirsevimab降低了RSV導(dǎo)致的下呼吸道感染風(fēng)險74.5%，有效性與早產(chǎn)嬰兒中的結(jié)果高度一致[19]。

這兩項關(guān)鍵臨床試驗的結(jié)果不僅顯示在高危嬰兒中一針nirsevimab就能取代每個月都要再度打針的palivizumab，更是第一次在健康嬰兒中證明通過輸入單克隆抗體做被動免疫可以高效防范RSV感染?？梢哉f在nirsevimab身上，我們看到了保護所有嬰兒不受RSV侵襲的希望。

附圖. 一針nirs evim ab在5個月內(nèi)一直維持了良好的RSV防護作用（圖片來源：引文19）

有效性是藥物的一個方面，另一個極為重要的方面是安全性，特別是如果藥物的目標(biāo)人群更廣，對安全性的要求就會更高。推廣給所有嬰兒的RSV防范藥物，必須做到安全性優(yōu)異。分析nirsevimab在多項臨床試驗中的安全性，會發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率與作為安慰劑的生理鹽水持平[18-19]。也就是說nirsevimab不僅有效，還很安全。

除有效性與安全性外，如果nirsevimab的目標(biāo)人群擴展到所有嬰兒，從公共衛(wèi)生決策角度看另一個值得關(guān)注的問題是治療的“效率”。從倫理情感上來說，我們自然認為每一個人的生命都是寶貴的，但在涉及到公共衛(wèi)生決策、醫(yī)療資源分配等問題時，我們也要考慮挽救一個生命付出的代價是多高，比如換算到多少人接種了某個疫苗才減少了一次相關(guān)傳染病的住院。

從Melody試驗的結(jié)果來估計，僅僅11名嬰兒使用nirsevimab就能減少一次下呼吸道感染，57名嬰兒使用即避免了一次呼吸道感染導(dǎo)致的住院，這種防護效率與很多兒童疫苗無異[19]。nirsevimab不僅可以一針幫助嬰兒防護一個季節(jié)的RSV風(fēng)險，還在公共衛(wèi)生角度做到了“經(jīng)濟”高效。而在文章開頭我們也看到，在RSV感染激增的時期，大量嬰幼兒出現(xiàn)重癥會導(dǎo)致病床緊張，nirsevimab大幅降低了嬰兒感染后就診和住院風(fēng)險的風(fēng)險，也能起到防止醫(yī)療擠兌的公衛(wèi)作用。

即將迎來革命性突破的RSV防護

作為第一個針對所有嬰兒中的RSV預(yù)防手段，nirsevimab其實一直廣受關(guān)注。2021年，Melody臨床試驗就被《自然醫(yī)學(xué)》評為2022年將改變藥物未來的11項臨床試驗之一[20]。而隨著Melody試驗結(jié)果不服眾望，通過nirsevimab保護所有新生兒不受RSV這個隱形殺手的危害，這一希望已經(jīng)越來越接近現(xiàn)實。

加上RSV疫苗的突破性進展，很快我們將前所未有地擁有多種應(yīng)對RSV的高效工具。RSV高風(fēng)險人群集中在年齡的兩端——嬰幼兒與老年人。幾乎所有人都會在一生中反復(fù)感染RSV，RSV高發(fā)季的來臨也會導(dǎo)致醫(yī)療系統(tǒng)存在擠兌的可能，要在整體上做到降低RSV對社會的健康負擔(dān)，老年人需要如流感般每年接種RSV疫苗。最近一些RSV疫苗在老年人中也顯示了極為積極的有效性，在三期臨床試驗中顯示可以降低RSV引發(fā)的下呼吸道感染風(fēng)險60-80%[21]。

可對嬰兒來說RSV疫苗的使用會更復(fù)雜。不少嬰兒在出生后不久，免疫系統(tǒng)都未完善的時候就要面對RSV，很難通過直接接種疫苗做到完善的保護。如今在研的RSV疫苗是讓孕婦在妊娠中晚期接種RSV疫苗，母親產(chǎn)生的抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，對新生兒起保護。但孕婦接種疫苗的意愿等問題有很大的不確定性。因此讓所有嬰兒在進入人生第一次RSV感染季節(jié)前都有機會使用nirsevimab這樣的長效抗體，才可以獲得明確的高效保護[22]。

從公衛(wèi)角度來看，相比在接種后1-2周才會起效的疫苗，nirsevimab這種使用后立刻能獲得高效防護的被動免疫藥物也是極為重要的補充。過往的RSV流行季節(jié)都在秋冬，例如美國從2016-19年RSV檢出高峰都在12月-1月。不過可能受新冠疫情影響，2021年8月出現(xiàn)了一個反常的RSV感染高峰，2022年10月不少地方的RSV陽性檢出率也遠高于正常年份同期水平，可能預(yù)示RSV感染高峰的提前出現(xiàn)[23]。使用時間靈活、即刻起效的nirsevimab也更容易應(yīng)對病毒的反常流行表現(xiàn)。

附圖. 2021年8月美國出現(xiàn)反常RSV高峰（圖片來源：CDC）

只有采用疫苗的主動免疫+nirsevimab被動免疫結(jié)合的綜合措施，才能讓RSV不再威脅我們。2022年11月，歐盟委員會批準nirsevimab作為全球首個且唯一可廣泛應(yīng)用于嬰兒預(yù)防RSV疾病的產(chǎn)品[24]，開啟預(yù)防RSV重大突破的時代。值得注意的是，nirsevimab已獲得全球多個監(jiān)管機構(gòu)的加速開發(fā)資格，特別是在中國也獲得了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的突破性治療藥物程序認定。過往的RSV防范藥物RSV-IVIG與palivivzumab并未在中國上市，如果nirsevimab能在國內(nèi)獲批將意味著中國新生兒第一次有了RSV的預(yù)防手段，在這個對嬰兒威脅最大的呼吸道疾病上，一筆消除過去幾十年間我們與發(fā)達國家的防范差距。

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