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2023-01-24
更新時(shí)間:2022-11-20 09:06:03作者:智慧百科
*本文所涉及專業(yè)部分,僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
警惕免疫缺陷性疾病所致反復(fù)呼吸道感染
在日常臨床診療過程中,曾碰到過這么一個(gè)女孩:
6歲大,卻有4年反復(fù)呼吸道感染,主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰,伴鼻塞,偶有發(fā)熱。
起初多診斷為上呼吸道感染,經(jīng)過治療后,癥狀減輕,卻一直反復(fù),按家屬話來說就是“沒有好過幾天”。
而近2年來,患兒的咳嗽癥狀越來越厲害,雙肺可聞及細(xì)濕性啰音,考慮“支氣管肺炎”
;門診治療效果差,需要住院治療,而且住院的頻率逐漸頻繁,肺炎的程度也越發(fā)嚴(yán)重。肺部感染呈現(xiàn)復(fù)發(fā)、慢性及進(jìn)行性加重特點(diǎn)。
除肺部感染外,患兒近1年來還合并慢性化膿性中耳炎、身材矮小等臨床表現(xiàn)。入院前10個(gè)月,因反復(fù)呼吸道感染,考慮“體質(zhì)差”,在外院多次輸注丙種球蛋白治療,家屬訴“有效果”,但“效果沒辦法持續(xù)一兩個(gè)月”,就又開始得“肺炎”了。
我們對患兒進(jìn)行了詳細(xì)的查體:T 36.5℃,R 40次/分,P 118次/分,BP 130/68 mmHg,SPO2 98%,體重11kg(<-3SD),身高95cm(<-3SD),頭圍50cm(P25-P75)??梢钥闯?,患兒不但身材矮小,還有重度營養(yǎng)不良貌。
肺部體征特點(diǎn):呼吸促,雙肺可聞及大量中細(xì)濕啰音,以雙側(cè)下肺為主。
肺外體征特點(diǎn):全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大,肝脾腫大。雙側(cè)耳前、耳后、頜下、頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝均可捫及腫大淋巴結(jié),最大位于雙側(cè)頜下,約3cm×2cm,質(zhì)韌,無粘連,無壓痛,肝上界位于右鎖骨中線第五肋,肝下界肋下約6cm可觸及、劍突下10cm可觸及,脾臟Ⅰ線10cm、Ⅱ線11cm、Ⅲ線0cm,均質(zhì)軟,無壓痛。
患兒曾多次行血常規(guī)及CRP等檢查,白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍或偏低,以中性粒細(xì)胞為主,CRP正?;蛏?,無特點(diǎn)可尋,生化未見明顯異常,胸片示雙肺炎癥滲出,考慮肺部感染。
圖1.檢查時(shí)間:6月 、9月
圖2.檢查時(shí)間:10月、11月
患兒反復(fù)呼吸道感染,合并有肝脾淋巴結(jié)腫大,不排除免疫缺陷性疾病,予完善2次免疫球蛋白檢查:IgM水平升高,IgA/G水平未降低。
上述結(jié)果更加支持患兒為免疫缺陷性疾病所致反復(fù)呼吸道感染!經(jīng)家屬同意,予患兒及其父母行基因檢查,結(jié)果提示父母均未檢測到該變異,患兒存在PIK3CD基因突變?;蛳嚓P(guān)疾?。好庖呷毕?4型。
至此,終于知道患兒為什么反復(fù)出現(xiàn)呼吸道感染了——PI3Kδ過度活化綜合征!
PI3Kδ過度活化綜合征
(Activated PI3K-Delta Syndrome,APDS):
一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病(Primary Immunodeficiency,PID),以反復(fù)呼吸道細(xì)菌感染和免疫失調(diào)為主要表現(xiàn)。為編碼IA類磷脂酰肌醇3激酶的基因突變所致,為常染色體顯性方式遺傳。目前已知道2個(gè)基因突變可以導(dǎo)致APDS:
PIK3CD或PIK3R1突變后PI3Kδ功能增強(qiáng),通過PI3K-AKT-mTOR信號通路,導(dǎo)致AKT/mTOR過度活化,一方面促進(jìn)糖酵解、脂質(zhì)合成和蛋白合成;另一方面抑制FOXO1(叉頭框蛋白1),抑制幼稚CD4+T細(xì)胞向Th細(xì)胞分化,導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞過度活化、衰老、死亡,其對CMV、EBV的清除能力下降;外周血CD4+T缺乏,機(jī)體細(xì)胞免疫、T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)、免疫監(jiān)控功能缺陷。使B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育受影響,體液免疫缺陷,而且抑制免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換功能障礙,出現(xiàn)高IgM血癥,IgG和IgA水平正?;蜉p度下降。
圖3.備注:PI3K-AKT-mTOR信號通路
所以,PI3Kδ過度活化綜合征臨床表現(xiàn)為“感染”及“免疫失調(diào)”。
約34%患兒存在免疫性血細(xì)胞減少,自身免疫像實(shí)體器官條件多見。臨床主要表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、coombs陽性的溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、幼年關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、甲狀腺炎和硬化性膽管炎。
除此之外,由于信號過度活化,免疫系統(tǒng)失調(diào),致癌潛能被調(diào)高,淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤易感性增高,患兒可能出現(xiàn)淋巴瘤。
雖然APDS有著如上的臨床表現(xiàn)及輔助檢查特點(diǎn),卻不能單單依靠臨床表現(xiàn)及檢查就做出診斷。
為什么?因?yàn)閷?shí)際臨床中,APDS的臨床及免疫表型呈可變異性,有些輕癥患者,到成年仍無明顯臨床表現(xiàn),而有些重癥患兒,在幼兒時(shí)期就出現(xiàn)嚴(yán)重致死性免疫缺陷。
APDS可能會(huì)與下列疾病出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)或檢查結(jié)果,需要與之進(jìn)行鑒別診斷,若鑒別困難,需完善基因檢查,以明確診斷。
圖4
圖5
圖6
治療方面,主要包括4個(gè)方面:防止感染、雷帕霉素靶蛋白抑制劑、PI3K抑制劑及造血干細(xì)胞移植。
圖7
隨著對該病信號通路的研究和認(rèn)識,治療方面主要集中在該信號通路重要的分子蛋白抑制劑上,即雷帕霉素靶蛋白抑制劑和PI3K抑制劑。
其中,雷帕霉素已運(yùn)用于臨床上,它通過阻斷信號通路下游,起著控制溶血、減少淋巴細(xì)胞體積和控制脾大的作用,臨床建議起始劑量:1~2mg/(㎡·d),并維持血藥濃度:4.3~11.8μg/L,該血藥濃度患兒無明顯副作用。
PI3K抑制劑阻斷信號通路上游而起治療作用,但目前其藥物仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段,在此不多做介紹。
圖8.雷帕霉素作用位點(diǎn)、PI3K抑制劑作用位點(diǎn)
如果藥物治療無效時(shí),可以考慮行造血干細(xì)胞移植,然而APDS接受干細(xì)胞移植治療的治療指征、最佳移植時(shí)機(jī)、治療量等均未明確,且其移植物抗宿主病、感染和較高死亡率等不容忽視!
最后感謝黃亮萍醫(yī)師提供該臨床病例。
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本文來源:醫(yī)學(xué)界兒科頻道
本文記者:陳培填 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童醫(yī)院
責(zé)任編輯:CiCi
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