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楊凈 明敏 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

2006年在Nature上發(fā)表的開(kāi)山之作，如今被曝造假！

Science最新專(zhuān)題報(bào)告披露，論文實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在篡改痕跡。

其最壞的影響是，它將誤導(dǎo)本世紀(jì)以來(lái)該領(lǐng)域研究長(zhǎng)達(dá)16年。

這篇論文直接證明了阿爾茲海默癥研究一個(gè)重要假說(shuō)，時(shí)至今日，被引用數(shù)已超過(guò)2300次。

而它的直接受益者——第一作者，之后更是獲得巨額支持：4年間獲77.4萬(wàn)美元經(jīng)費(fèi)，以及700萬(wàn)美元的補(bǔ)助，累計(jì)5200多萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)。

消息一出，瞬間引起了軒然大波：震撼全Science了。

還有人擔(dān)心這么大的“學(xué)術(shù)爆雷”，會(huì)影響到那些相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)生畢不了業(yè)。

不過(guò)還少不了一群看熱鬧不嫌事兒大的網(wǎng)友：Science和Nature打起來(lái)呀！

那么Cell恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）

不過(guò)這里還是要為Science說(shuō)句“公道話(huà)”，因?yàn)樗麄冞€發(fā)現(xiàn)當(dāng)事方一作還有20多篇論文存在數(shù)據(jù)造假的情況，并不單指Nature一篇。

論文實(shí)驗(yàn)圖有被篡改痕跡

此次涉及到的核心論文，2006年在Nature上發(fā)表。

論文提出，一種特定的β-淀粉樣蛋白寡聚體Aβ*56會(huì)損傷大腦記憶，或許會(huì)是誘導(dǎo)阿爾茲海默癥的關(guān)鍵物質(zhì)。

研究人員表示，他們?cè)谵D(zhuǎn)基因小鼠身上發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)，并將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示小鼠記憶力功能出現(xiàn)下降。

當(dāng)年，這一物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為淀粉樣蛋白假說(shuō)提供了有力證據(jù)。

該假說(shuō)提出，在阿爾茲海默癥患者的大腦內(nèi)，淀粉樣蛋白（Aβ）聚集后形成的寡聚體會(huì)形成斑塊，從而導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失等。

但從如今的調(diào)查結(jié)果來(lái)看，這篇論文中關(guān)于A(yíng)β56實(shí)驗(yàn)結(jié)果的*關(guān)鍵結(jié)果圖有重大造假嫌疑——

針對(duì)圖中紅框圈出的部分，調(diào)查人員計(jì)算兩行條帶合并波段之間的關(guān)系強(qiáng)度，結(jié)果顯示其相關(guān)性達(dá)0.98（1代表完全一致），“幾乎不可能是自然發(fā)生的事件”。

在論文中，作者正是通過(guò)這張結(jié)果圖論證，隨著老年癡呆小鼠年齡的增加，其體內(nèi)Aβ*56的水平也在增加。

分子生物學(xué)家、知名學(xué)術(shù)打假人Elisabeth Bik表示，可能最初實(shí)驗(yàn)時(shí)作者并沒(méi)有獲得預(yù)期結(jié)果，所以把數(shù)據(jù)篡改成了更符合假設(shè)的情況。

這就更進(jìn)一步加深了學(xué)界對(duì)于A(yíng)β*56的懷疑。

要知道，在過(guò)去十余年中，不少專(zhuān)家都在質(zhì)疑純化Aβ*56研究的真實(shí)性。

美國(guó)肯塔基大學(xué)阿爾茲海默病專(zhuān)家Donna Wilcock表示，這種寡聚體的性質(zhì)非常不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)轉(zhuǎn)化成其他類(lèi)型寡聚體，提純的樣品中很可能是混合物。

這就導(dǎo)致無(wú)法將記憶力下降的癥狀，完全歸結(jié)到Aβ*56上。

此前學(xué)界甚至都在懷疑，Aβ*56是否真的存在。不少實(shí)驗(yàn)室此前都想提取Aβ*56，但鮮少成功。

2008年，淀粉樣蛋白假說(shuō)的支持者、阿爾茲海默癥知名醫(yī)生Dennis Selkoe也先后在2篇論文中提到，他沒(méi)有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Aβ*56。

如今輪到Science出面，不單是實(shí)驗(yàn)成果無(wú)法復(fù)現(xiàn)，更牽扯到這個(gè)“巨人的肩膀”可能不復(fù)存在。

可能誤導(dǎo)全球研究16年

前面提到，這篇“開(kāi)山之作”直接驗(yàn)證了淀粉樣蛋白假說(shuō)。

至此之后，學(xué)界產(chǎn)業(yè)界開(kāi)始豪擲重金押注于此。

據(jù)Science消息，當(dāng)時(shí)NIH（美國(guó)衛(wèi)生研究院）對(duì)「淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」的支持，從0上升到去年的2.87億美元，折合人民幣18億元。

而在今年，NIH在淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約 16 億美元（約合108.14億人民幣）。

這個(gè)數(shù)額，直接占到阿爾茲海默癥研究總資金的一半。

這當(dāng)中還不計(jì)科學(xué)家在這一領(lǐng)域上貢獻(xiàn)的想法和思考。過(guò)去十多年中，有研究者曾嘗試通過(guò)降低淀粉樣蛋白來(lái)治療阿爾茲海默癥。不過(guò)據(jù)《認(rèn)知心理學(xué)》書(shū)中描述：

△圖源：知乎網(wǎng)友@江雪晴Cherry

在諾獎(jiǎng)得主、斯坦福神經(jīng)科學(xué)家Thomas Südhof看來(lái)，這是最直接、最明顯的損害了。

知乎網(wǎng)友@君子朝歌認(rèn)為，此次造假讓阿爾茲海默癥研究領(lǐng)域退回到10年前，學(xué)術(shù)再次分為神經(jīng)免疫假說(shuō)、炎癥假說(shuō)和淀粉蛋白變性假說(shuō)。

另外，還表示淀粉樣蛋白的假說(shuō)仍然不能被證偽，被實(shí)錘的是淀粉樣蛋白的一種亞型“Aβ*56”

而對(duì)于產(chǎn)業(yè)界來(lái)說(shuō)，諸多制藥公司都基于這一假說(shuō)開(kāi)發(fā)過(guò)藥物。要知道，新藥研發(fā)成本高，周期長(zhǎng)而若是藥物無(wú)法證明有效，一切流程都顯得毫無(wú)意義。

值得一提的是，本次調(diào)查的發(fā)動(dòng)者，正是源于一次對(duì)藥物研究的質(zhì)疑。

來(lái)自范德堡大學(xué)的大哥Matthew Schrag，此前因批評(píng)過(guò)一款FDA批準(zhǔn)的Aβ抗藥物而聲名狼藉，他找到了一名志同道合的律師。

這名律師正調(diào)查一種正在臨床試驗(yàn)的藥物Simufilam，開(kāi)發(fā)商聲稱(chēng)，藥物能改善認(rèn)知能力，通過(guò)修復(fù)一種可阻斷Aβ沉積的蛋白質(zhì)。

而他們懷疑，這背后的研究存在欺詐性，于是乎利用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備展開(kāi)了調(diào)查。

不過(guò)也有網(wǎng)友認(rèn)為，此次造假并沒(méi)有太大的影響，業(yè)界目前比較認(rèn)可的是Aβ*42與阿爾茲海默癥的關(guān)系。

哈佛大學(xué)神經(jīng)學(xué)家表示，雖然Aβ*56結(jié)果存疑，但希望大家不要對(duì)淀粉樣蛋白假說(shuō)完全放棄。

不過(guò)他也提到，如果現(xiàn)在幾個(gè)臨床藥物實(shí)驗(yàn)都失敗了，這一假說(shuō)可能會(huì)被雪藏。

目前，Nature已經(jīng)發(fā)布聲明，開(kāi)始對(duì)這篇論文進(jìn)行調(diào)查。研究團(tuán)隊(duì)所屬學(xué)校明尼蘇達(dá)大學(xué)的一位發(fā)言人表示，學(xué)校也在審查此事。

值得一提的是，論文一作西爾萬(wàn)·列斯納（Sylvain Lesné）在這輪學(xué)術(shù)打假中，被發(fā)現(xiàn)了大約有20篇文章有造假嫌疑。

其中有10篇和Aβ*56有關(guān)。

調(diào)查結(jié)果表明，這些論文中至少有12張實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖片有重大造假嫌疑。

阿爾茲海默癥領(lǐng)域知名醫(yī)生丹尼斯·賽爾克直言：

與此同時(shí)，還有學(xué)者還透露，自己在過(guò)去和Sylvain Lesné的一次合作中發(fā)現(xiàn)他提供的圖像非常可疑，于是要求學(xué)生復(fù)現(xiàn)這一實(shí)驗(yàn)，但最后都失敗了。

之后，他對(duì)西爾萬(wàn)提出質(zhì)疑，對(duì)方堅(jiān)決否認(rèn)。

最終，這篇合著的論文在發(fā)表前被撤回，這位學(xué)者也和西爾萬(wàn)斷交。

通訊作者：我對(duì)Aβ*56仍有信心

據(jù)Science方面透露，該論文的通訊作者華人科學(xué)家凱倫·阿西婭（Karen Ashe）拒絕接受采訪(fǎng)。

但她在回復(fù)郵件中表示，自己仍然對(duì)Aβ*56有信心，并表示自己還在研究Aβ寡聚體結(jié)構(gòu)的相關(guān)內(nèi)容。

與此同時(shí)，她認(rèn)為Science的調(diào)查夸大和歪曲了這篇論文對(duì)學(xué)術(shù)界的影響。

阿西婭是明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授，同時(shí)還是該學(xué)校阿爾茲海默癥研究實(shí)驗(yàn)室主任。

實(shí)際上，當(dāng)年因?yàn)檫@項(xiàng)研究，阿西婭拿到了不少阿爾茲海默癥領(lǐng)域的大獎(jiǎng)。

在論文發(fā)表僅兩周后，她就獲得了獎(jiǎng)金高達(dá)10萬(wàn)美元的Potamkin Prize。

之后還獲得了提供5萬(wàn)美金獎(jiǎng)勵(lì)+20萬(wàn)美元研究基金的大都會(huì)人壽基金會(huì)阿爾茲海默病醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

據(jù)悉，阿西婭從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）已經(jīng)獲得了超過(guò)2800萬(wàn)美金（折合人民幣約1.8億）資助。

另一邊，該論文一作西爾萬(wàn)（Sylvain Lesné）也因此這項(xiàng)成果而名聲大噪。

2009年，他在明尼蘇達(dá)大學(xué)成立了一個(gè)由NIH提供資金支持的實(shí)驗(yàn)室。

2008-2012年期間，他從NHS獲得了77萬(wàn)多美元的資金支持用來(lái)研究Aβ*56，同時(shí)還有700多萬(wàn)美金用來(lái)研究阿爾茨海默癥的相關(guān)問(wèn)題。

2020年，他還成為了明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的主導(dǎo)人。

目前，西爾萬(wàn)還沒(méi)有對(duì)外界進(jìn)行任何回復(fù)，相關(guān)調(diào)查還在繼續(xù)。

參考鏈接：
[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true
[3]https://www.zhihu.com/question/544750364