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出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視覺(jué)中國(guó)

“我不能感染新冠的，否則會(huì)成為全世界的最大丑聞。”

2021年1月，華山醫(yī)院感染科主任張文宏在一次行業(yè)會(huì)議上曾經(jīng)這樣說(shuō)。在當(dāng)時(shí)，既是在講接種疫苗的必要性，也是對(duì)自身疫情防控專業(yè)人士身份所負(fù)擔(dān)壓力的自嘲。

如今這個(gè)“自嘲”，在輝瑞CEO艾伯樂(lè)（Albert Bourla）身上變成了現(xiàn)實(shí)，他還因此登上了中國(guó)微博的“熱搜”。

央視新聞8月15日晚消息、輝瑞官網(wǎng)消息，以及艾伯樂(lè)本人的社交賬號(hào)都證實(shí)，這位新冠疫苗和小分子藥物主要供應(yīng)商的當(dāng)家人，雖然已經(jīng)接種了4針自家生產(chǎn)的新冠疫苗接種，還是不幸“中招”，核酸檢測(cè)陽(yáng)性。幸好癥狀很輕，目前正在服用輝瑞生產(chǎn)的小分子藥物Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）進(jìn)行治療。

輝瑞官網(wǎng)信息還詳細(xì)介紹了Paxlovid的原理、使用方法和獲批信息等。

對(duì)此，國(guó)內(nèi)網(wǎng)友眾說(shuō)紛紜：有人認(rèn)為，接種自家疫苗還是“中招”，實(shí)在打臉；有人懷疑，這是不是CEO親自下場(chǎng)，在給疫苗和Paxlovid帶貨……

而所有這些猜測(cè)背后有一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，那就是隨著新冠病毒不斷變異呈現(xiàn)出新的特點(diǎn)，疫苗和藥物的局限和問(wèn)題不斷明晰，過(guò)去兩年在全球抗疫中“大紅大紫”，業(yè)績(jī)節(jié)節(jié)攀高的“宇宙大藥廠”輝瑞，正處于前所未有的焦慮之中。

單藥年銷百億美元的“神話”

過(guò)去兩年里最風(fēng)光的醫(yī)藥產(chǎn)品，莫過(guò)于對(duì)抗新冠的疫苗和特效藥，特別是輝瑞/BioNTech的Comirnaty和Paxlovid。

2021年，輝瑞/BioNTech的新冠疫苗大賣367.8億美元；2022年上半年，該產(chǎn)品銷售額220.75億美元，同比上一年又增長(zhǎng)了95%。這一數(shù)據(jù)超過(guò)了暢銷10年修美樂(lè)，也成了K藥稱王路上的“程咬金”。

小分子藥Paxlovid也在今年第二季度反超了默沙東的Molnupiravir，成為用量最大的新冠小分子藥，上半年銷售額已經(jīng)接近百億美元，在美國(guó)處方量增長(zhǎng)了5倍，市場(chǎng)占有率達(dá)到90%以上。

上述兩款藥品在一年半時(shí)間內(nèi)，為輝瑞快速積累了超680億美元的財(cái)富，也將這家公司的整體營(yíng)收推到了一個(gè)新的高度——2021年已經(jīng)超過(guò)了813億美元，同比增長(zhǎng)了92%，幾乎是再造了一個(gè)輝瑞。輝瑞也成了公認(rèn)最吸金的藥企。

事實(shí)上，作為近年來(lái)最大的公共衛(wèi)生事件，過(guò)去3年里，新冠疫苗和相關(guān)用藥，幾乎是所有的制藥巨頭和有能力藥企的必爭(zhēng)之地。根據(jù)全球臨床數(shù)據(jù)登記平臺(tái)數(shù)據(jù)，全球已發(fā)起8151項(xiàng)關(guān)于新冠的研究項(xiàng)目，其中進(jìn)入1-3期臨床試驗(yàn)的就有2474 項(xiàng)，這一領(lǐng)域是近兩年全球最大的研發(fā)熱門。

經(jīng)過(guò)第一輪角力，目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)有條件批準(zhǔn)或者緊急授權(quán)使用了輝瑞/BioNTech的Comirnaty、莫德納的Spikevax、科興的CoronaVac （克爾來(lái)福）、國(guó)藥的BBIBP-CorV（眾愛(ài)可維）等多個(gè)疫苗，還有來(lái)自阿斯利康、禮來(lái)、博盛騰藥、君實(shí)生物等的中和抗體，以及輝瑞、默沙東、真實(shí)生物、君實(shí)生物的小分子藥……

可以說(shuō)，這種盛況是歷次疫情爆發(fā)中沒(méi)有過(guò)的。在這場(chǎng)全球藥物研發(fā)競(jìng)賽中，輝瑞無(wú)疑是佼佼者。

拋開“陰謀論”不提，這樣的成就除了審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的降低，也是“得益于過(guò)去幾十年里，人類在艾滋病、冠狀病毒等長(zhǎng)期研究的積累”。

簡(jiǎn)單而言，人類對(duì)于病毒已經(jīng)不再是完全束手無(wú)策的狀態(tài)了。可以看到，吉利德的丙肝藥已可實(shí)現(xiàn)100%治愈，全球至少有4例艾滋病患者治愈的案例。

輝瑞官網(wǎng)回顧Paxlovid的開發(fā)過(guò)程指出，該藥的原理就是抑制3CL蛋白的合成，進(jìn)而阻止新冠病毒的合成。該藥最初是SARS項(xiàng)目的研究成果，只適用于靜脈注射。為了讓更多人獲益，輝瑞決定將其制成口服藥片，“希望有助于防止發(fā)展為嚴(yán)重的疾病”。

為此，輝瑞集中了2000多人，涉及病毒學(xué)、口服小分子設(shè)計(jì)、合成、藥理學(xué)、配方、臨床開發(fā)等方方面面的專家，夜以繼日輪班工作了24個(gè)月，最終拿到了“癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)口服，與安慰劑相比，將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%”的結(jié)果。

目前，Paxlovid尚未正式獲批，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的緊急使用授權(quán)，用于“12歲及以上、體重至少40公斤、新冠病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性、出現(xiàn)輕至中度癥狀的高危人群”。這無(wú)疑在疫苗和中和抗體基礎(chǔ)上，又給高危人群加了一份更易獲得的保護(hù)。

在中國(guó)研究3CL蛋白抑制劑、核酸等新冠小分子藥物的公司也有很多。據(jù)虎嗅不完全統(tǒng)計(jì)，僅小分子口服藥的研究企業(yè)就至少15家，在研產(chǎn)品覆蓋聚合酶抑制劑、3CL蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等。

前不久，真實(shí)生物的阿茲夫定也已經(jīng)在中國(guó)獲附條件批準(zhǔn)上市并納入醫(yī)保。在疫苗領(lǐng)域，不僅有重組蛋白產(chǎn)品獲批，在第一代疫苗基礎(chǔ)上，針對(duì)Omicron新變種的二代疫苗也在面世。

盡管現(xiàn)有新冠疫苗、藥品仍然存在免疫逃逸、生殖毒性、耐藥、復(fù)陽(yáng)等問(wèn)題，但是隨著研究的深入，又將創(chuàng)造哪些奇跡，仍然值得期待。

“宇宙大藥廠”的焦慮

縱觀173年的歷史，輝瑞妥妥是“別人家的藥廠”。從生產(chǎn)化工產(chǎn)品的小作坊到“宇宙第一大藥廠”，從檸檬酸、青霉素、維生素到心血管藥品，再到新冠疫苗、藥品，輝瑞好像做什么都能成為“龍頭”。

在制藥領(lǐng)域，自從1982年，非甾體抗炎藥Feldene（商品名：費(fèi)啶）成為該公司首個(gè)年銷10億美元的單藥以來(lái)，輝瑞先后推出了立普妥、絡(luò)活喜、西地那非（俗稱“偉哥”）等一系列“十億美元分子”，打敗了強(qiáng)生、默沙東等一眾老牌大廠。

其中，廣為人知的立普妥（化學(xué)名：阿托伐他汀鈣），到2018年累計(jì)銷售額已經(jīng)達(dá)到1644億美元。在中國(guó)，直到2018年集采之前，它也常年雄踞銷售額排行榜前三的位置。

然而，在表面光鮮背后，輝瑞的發(fā)展危機(jī)早已暗含其中。

根據(jù)《制藥巨擘的成功密碼》一書，輝瑞的快速發(fā)展得益于其大舉并購(gòu)和“適當(dāng)研發(fā)+一流營(yíng)銷”的發(fā)展模式，“從營(yíng)銷和銷售方面培養(yǎng)公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力”。

在“封神”的案例中，輝瑞因?yàn)榭春昧⑵胀祝x瑞拿900億美元巨資強(qiáng)制并購(gòu)了研發(fā)企業(yè)華納·蘭伯特（Warner–Lambert），此后為了打敗默沙東的競(jìng)品，發(fā)起“頭對(duì)頭”研究，并說(shuō)服FDA把更優(yōu)的結(jié)果寫入說(shuō)明書……據(jù)上述書中記載，他們的營(yíng)銷投入是默沙東的1.5倍。

這種大開大合的打法，雖然表面營(yíng)收增長(zhǎng)很快，實(shí)際上并購(gòu)花銷太大，對(duì)財(cái)務(wù)指標(biāo)影響很大，股價(jià)也受到影響，一度跌至24美元/股的低谷，不高巔峰時(shí)的1/10。

而且依靠大手筆并購(gòu)拿“重磅藥”，對(duì)于決策者的判斷力和運(yùn)氣也都是極大的考驗(yàn)。

可以看到，在2000年以后，長(zhǎng)達(dá)20年的大并購(gòu)時(shí)代中，輝瑞大手筆買入了華納·蘭伯特（Warner–Lambert）、法瑪西亞（Pharmacia）、惠氏（Myeth）等多個(gè)標(biāo)的。最“上頭”的時(shí)候輝瑞差點(diǎn)兒花1170億美元買下阿斯利康、花1600億美元買下艾爾建。

而當(dāng)時(shí)輝瑞的巔峰年收入也就600多億美元。

這段時(shí)間也正是制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)主力從大藥企轉(zhuǎn)向biotech、新藥成功率還較高的階段。

最初，輝瑞確實(shí)嘗到了甜頭。比如：憑借華納·蘭伯特（Warner–Lambert）的大手筆收購(gòu)，拿到了立普妥，該藥后來(lái)發(fā)展成了第一代“藥王”；后來(lái)買下的用于治療男性勃起功能障礙的萬(wàn)艾可、抗菌藥利奈唑胺、降壓藥絡(luò)活喜等都是年銷10億美元以上的重磅藥。

最重要的，通過(guò)一系列大手筆并購(gòu)，輝瑞一躍從全球排名第九位成為全球第一大藥廠，還成就了“宇宙大藥廠”的美名。

不過(guò)命運(yùn)眷顧并沒(méi)有一直眷顧“操盤手”。

600億美元買的法瑪西亞（Pharmacia），從中獲得的西樂(lè)葆（Celebrex）——這是一種“COX-2抑制劑”消炎止痛用藥，在拿到25.5億美元年收入后，也很快因?yàn)閲?yán)重的心臟病和心臟猝死等副作用而退市，還令輝瑞陷入了患者訴訟的泥潭，面臨巨額賠償。

680億美元惠氏并購(gòu)案中，輝瑞拿到了27款生物藥和6款疫苗，其中沛兒（13價(jià)肺炎疫苗）和依那西普都表現(xiàn)亮眼，但是花了10年時(shí)間才顯現(xiàn)出來(lái)。

投入巨資并購(gòu)，但是卻遲遲沒(méi)有出現(xiàn)立普妥式的重磅藥。為此，至少兩任CEO被掃地出門，輝瑞第一把交椅也越來(lái)越難坐穩(wěn)。

特別是輝瑞沒(méi)能趕上全球制藥進(jìn)入免疫治療的“快車”。

2013年以后，隨著O藥、K藥相繼獲批，全球制藥行業(yè)也進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。今年上半年K藥銷售額已經(jīng)超過(guò)了百億美元。據(jù)預(yù)測(cè)，這一領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模將很快超過(guò)600億美元。

輝瑞也曾與默克合作開發(fā)一款PD-L1產(chǎn)品（Bavencio），但是遺憾的是，上市太晚、“適應(yīng)癥太小、試驗(yàn)數(shù)據(jù)也不太好”，還要分出一部分收益給默克，該產(chǎn)品并沒(méi)有激起多大的水花。盡管開發(fā)還在進(jìn)行，前述接近輝瑞人士告訴虎嗅，輝瑞實(shí)際上錯(cuò)過(guò)了免疫治療的紅利。

到艾伯特作為第六任CEO接手輝瑞的2018年，這家“宇宙大藥廠”的營(yíng)收增速已經(jīng)在放緩。2020年因?yàn)閯冸x非專利藥業(yè)務(wù)，輝瑞在全球制藥企業(yè)中的年銷售額排名一度跌到了第八位。甚至有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，如果不是因?yàn)樾鹿谝咔楸l(fā)，輝瑞的處境很危險(xiǎn)。

有接近輝瑞人士向虎嗅證實(shí)，至少在全球的排名會(huì)持續(xù)下滑。

從輝瑞2021年的財(cái)報(bào)可以清晰地看到，除去新冠疫苗和小分子藥，該公司原有產(chǎn)品的營(yíng)業(yè)收入同比增幅約為6%。到2022年上半年，輝瑞總營(yíng)收約為534億美元，但是刨除新冠相關(guān)產(chǎn)品收入，其余產(chǎn)品的營(yíng)收217.42億美元，同比還下滑了1.7%。

輝瑞業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的壓力仍然很大。

客觀來(lái)說(shuō)，盡管輝瑞CEO新冠陽(yáng)性的消息，在中國(guó)引起了較大的反響，但是很多國(guó)家和地區(qū)對(duì)這種疾病的重視程度已經(jīng)大大降低了。更何況病毒和疫苗都在迭代，新冠疫情帶來(lái)的市場(chǎng)紅利，輝瑞還能吃多久？

事實(shí)上，有中國(guó)的病毒學(xué)專家向虎嗅分析，艾伯樂(lè)接種的是第一代疫苗，已經(jīng)不能防范Omicron感染了。

2015年以后，艾伯樂(lè)的前任曾經(jīng)靠漲價(jià)挽救過(guò)輝瑞，現(xiàn)在他很難再?gòu)?fù)制這種成功。前不久美國(guó)眾議院剛剛通過(guò)了《降低通脹法案》，這一法案被稱為美國(guó)版“醫(yī)保談判”，雖然有預(yù)期不會(huì)像“中國(guó)版”這么殘酷，但是降藥價(jià)的意圖還是不容忽視。

從這個(gè)角度看，CEO感染新冠病毒也不忘帶貨，既是因?yàn)椤叭嗽诮?，?shí)際上也是“宇宙大藥廠”的焦慮藏不住了。

什么藥能救命？

毫無(wú)疑問(wèn)，輝瑞需要一款新的“大藥”，來(lái)扭轉(zhuǎn)局勢(shì)。

可是，新藥研發(fā)越來(lái)越像一場(chǎng)豪賭。特別是近年來(lái)，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的“反摩爾定律”越來(lái)越清晰，也就是說(shuō)，在研發(fā)領(lǐng)域研發(fā)投入與產(chǎn)出越來(lái)越不成正比，甚至還會(huì)呈現(xiàn)投入越多產(chǎn)出越少的情況。

同寫意美國(guó)醫(yī)藥特約評(píng)論員孟八一曾經(jīng)撰文概括這一規(guī)律：1960年上市1款新藥需要2到3億美元投入和3到5年的時(shí)間，到2015年所需投入增加到了26億美元，時(shí)間也延長(zhǎng)至10到15年。

根據(jù)全球生物技術(shù)行業(yè)組織BIO和Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布的報(bào)告，2011年2020年新藥研發(fā)的成功率不到7.6%，與2006年至2015年的數(shù)據(jù)9.6%相比下滑明顯。

也就是說(shuō)，盡管藥企投入得更多了，但是產(chǎn)出卻并沒(méi)有成比例提高。

從輝瑞2022年上半年未審計(jì)的“成績(jī)單”看，賣得最好的藥是與百時(shí)美施貴寶合作研發(fā)的抗凝血藥阿哌沙班（Eliquis）35.37億美元，其次是“家庭版”沛兒營(yíng)收29.94億美元，第三是乳腺癌用藥帕博西尼（Ibrance）賣了25.57億美元。三款基本上都是銷售多年的成熟新藥。

相比其他巨頭明顯后繼乏力。

可以看到，羅氏在傳統(tǒng)“三駕馬車”利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗過(guò)專利保護(hù)期、銷售額下滑之后，創(chuàng)新藥正在彌補(bǔ)下滑趨勢(shì)。其中2017年獲批的罕見(jiàn)病血友病用藥艾美賽珠單抗銷售額18.26億瑞士法郎（約合19.19億美元），同比增長(zhǎng)30%。2020年獲批的多款新藥增幅都在100%以上，皮下注射 HER2 單抗Phesgo增長(zhǎng)241%。

而從研發(fā)管線看，Evaluate pharma此前曾預(yù)測(cè)，至少到2026年，輝瑞都沒(méi)有具備成為“重磅炸彈”潛力的藥品。

為了尋找新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。2022年，一向謹(jǐn)慎投資的艾伯樂(lè)也開始大手筆的并購(gòu)——斥資116億美元收購(gòu)了一家Biohaven，溢價(jià)33%。

由此，輝瑞獲得了該公司的兩個(gè)偏頭疼療法。一個(gè)是2020年獲批的雙效偏頭疼療法Rimegepant，這是全球首個(gè)且是唯一的快速溶解口腔崩解片；另一個(gè)是急性偏頭疼療法鼻腔噴霧Zavegepant，今年3月份已向FDA遞交上市申請(qǐng)。二者都是CGRP受體抑制劑。

此外上半年輝瑞在并購(gòu)領(lǐng)域異?；钴S：以9050萬(wàn)歐元（約合9199萬(wàn)美元）的價(jià)格收購(gòu)了法國(guó)疫苗公司Valneva 8.1%的股份；以5.25億美元買下了ReViral，由此獲得了該公司旗下的RSV治療管線；67億美元收購(gòu)了一家臨床階段公司，獲得多種免疫炎癥性疾病創(chuàng)新潛在療法。

進(jìn)入8月份，輝瑞又以54億美元的價(jià)格收購(gòu)了Global Blood Therapeutics（GBT）獲得該公司的罕見(jiàn)血液病口服新藥。

事實(shí)上，輝瑞的處境并非個(gè)案。遲遲找不到新“重磅炸彈”，已經(jīng)成了全球制藥業(yè)的心頭之痛。各種并購(gòu)、管線層出不窮：從TIGIT、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，到ADC（抗體偶聯(lián)）、PDC（多肽偶聯(lián)）等各種偶聯(lián)，再到mRNA/siRNA、環(huán)形RNA等各種核酸藥物……

究竟哪一個(gè)賽道能出下一個(gè)“藥王”？下一局，誰(shuí)能成為贏家？

也許，這種千變?nèi)f化的不確定性，才正是創(chuàng)新藥的魅力所在。