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本文來源：時(shí)代周報(bào) 作者：韓利明

癌癥疫苗上市在即？

近日，德國生物技術(shù)公司BioNTech（BNTX.NASDAQ）聯(lián)合創(chuàng)始人薩欣（?ahin）和圖雷利（Türeci）夫婦在接受媒體采訪時(shí)稱，mRNA癌癥疫苗可能會在2030年前上市。

早在2010年4月，第一款治療性癌癥疫苗獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但因療效一般、價(jià)格昂貴，常處于“有價(jià)無市”的狀態(tài)而淡出市場。

當(dāng)前，mRNA癌癥疫苗再次引發(fā)關(guān)注。“有別于預(yù)防性疫苗，治療性癌癥疫苗作為一種癌癥治療手段，激活腫瘤患者的免疫系統(tǒng)，獲得針對癌細(xì)胞的特異性免疫保護(hù)力，從而防止腫瘤的復(fù)發(fā)或惡化。” 前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、現(xiàn)杭州賽得康生物科技有限公司創(chuàng)始人張洪濤向時(shí)代周報(bào)記者解釋。

疫苗專家陶黎納向時(shí)代周報(bào)記者表示,“mRNA疫苗在疫苗作用機(jī)制上并無突破，就是刺激免疫系統(tǒng)的強(qiáng)度大了不少，是否能成就癌癥疫苗的招牌，有待實(shí)踐檢驗(yàn)?！?/p>

時(shí)代周報(bào)記者檢索智慧芽全球新藥情報(bào)庫Pharmsnap數(shù)據(jù)平臺發(fā)現(xiàn)，除BioNTech，在mRNA藥物治療領(lǐng)域，Moderna（MRNA.NASDAQ）、默沙東（MRK.NYSE）、葛蘭素史克（GSK.NYSE）、斯微生物、艾博生物等企業(yè)均有布局。

圖片來源：圖蟲網(wǎng)

研發(fā)難度大

mRNA疫苗通過將遺傳基因編碼輸送至人體，讓細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而激活人體的免疫反應(yīng)。BioNTech首席醫(yī)療官圖雷利認(rèn)為，“可采取同樣的方法啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，尋找和破壞癌細(xì)胞。”

時(shí)代周報(bào)記者了解到，德國mRNA疫苗廠商BioNTech，擁有多款處于臨床試驗(yàn)階段的mRNA疫苗，在研適應(yīng)癥包括結(jié)直腸癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等。

因形成腫瘤的癌細(xì)胞中可能含有不同的蛋白質(zhì)，研發(fā)一種針對所有癌細(xì)胞的疫苗變得極其困難。

圖雷利提及，目前，BioNTech已經(jīng)更好地了解了人的免疫系統(tǒng)如何對mRNA作出反應(yīng)，掌握了如何大規(guī)模地制造mRNA疫苗，具備與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就疫苗批準(zhǔn)相關(guān)事宜進(jìn)行反復(fù)溝通的經(jīng)驗(yàn)，這些都能夠加速未來癌癥疫苗的上市。

但癌癥疫苗研發(fā)難度仍然較大。陶黎納介紹，“癌細(xì)胞是人體自己的細(xì)胞，本來應(yīng)該程序性死亡的，如果沒有死亡還不斷增殖就變成癌細(xì)胞。雖然癌細(xì)胞是‘壞人’，但從外表看還是‘自己人’，要免疫系統(tǒng)去對付這種‘叛變的自己人’，難度很高?！?/p>

陶黎納解釋，“疫苗的免疫機(jī)制是利用免疫系統(tǒng)針對異己的免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)也有針對叛變的自己——癌細(xì)胞的免疫機(jī)制，但和針對異己的不一樣。所以，以建立在針對異己機(jī)制上的疫苗原理，去研發(fā)針對自己細(xì)胞的癌癥疫苗，存在機(jī)制上的限制，難度大在這里?！?/p>

陶黎納表達(dá)了自己的擔(dān)憂，最困難的可能是安全性，“癌細(xì)胞畢竟來源于自己，要說在蛋白質(zhì)層面與自己細(xì)胞有很大區(qū)別，大到自己細(xì)胞與病原體的區(qū)別，這個(gè)恐怕是可遇而不可求。如果癌細(xì)胞與正常細(xì)胞在免疫識別方面差異不大，那么攻擊癌細(xì)胞的免疫機(jī)制就可能攻擊正常細(xì)胞?！?/p>

“mRNA癌癥疫苗研發(fā)最大的挑戰(zhàn)在于抗原的選用，很多癌癥疫苗的抗原沒有普遍的適應(yīng)性，這也增加了研發(fā)的成本?！?張洪濤解釋，“BioNTech利用mRNA技術(shù)研發(fā)癌癥疫苗已有一段時(shí)間了，是否能在‘2030年前上市’，取決于后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況。”

“作為科學(xué)家，我們總是不愿意說我們將有治愈癌癥的方法?！眻D雷利對mRNA癌癥疫苗的研發(fā)上市持謹(jǐn)慎態(tài)度，“我們有一些突破，也將繼續(xù)努力?！?/p>

多家企業(yè)布局癌癥疫苗

2010年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。但Provenge并未帶來顛覆性的療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，比起對照組，Provenge僅將患者的總體生存期延長4.1個(gè)月。

Provenge療效一般，但價(jià)格昂貴。Provenge屬于自體細(xì)胞免疫療法，需使用患者自身的免疫細(xì)胞制造，成本較高，每療程價(jià)格高達(dá)9.3萬美元。而同樣治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，價(jià)格僅為Provenge的一半。

Provenge的銷量未達(dá)預(yù)期，其研發(fā)公司Dendreon也以破產(chǎn)告終。

據(jù)時(shí)代周報(bào)記者不完全統(tǒng)計(jì)，多款癌癥疫苗折戟在臨床試驗(yàn)中。包括Celldex旗下癌癥疫苗Rintega、Argos的腎癌疫苗rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200。

盡管癌癥疫苗研發(fā)道阻且長，相關(guān)藥企及研究人員并未放棄對癌癥疫苗的研發(fā)。當(dāng)前，已有多家mRNA生物技術(shù)公司轉(zhuǎn)戰(zhàn)癌癥治療領(lǐng)域。

基于mRNA技術(shù)的療法，是將體外合成的mRNA遞送到人體中的特定細(xì)胞，mRNA在細(xì)胞質(zhì)中被翻譯成所需的蛋白質(zhì)。mRNA作為疫苗或藥物，可應(yīng)用于預(yù)防傳染病、治療腫瘤和蛋白替代療法。

截至2022年3月31日，全球mRNA藥物進(jìn)入臨床管線的共有56個(gè)，研發(fā)主要集中在疫苗領(lǐng)域。智慧芽全球新藥情報(bào)庫Pharmsnap數(shù)據(jù)平臺顯示，BioNTech和Moderna是走在前沿的兩家企業(yè)，結(jié)直腸癌、黑色素瘤等在研適應(yīng)癥均處于臨床2期。

10月12日，默沙東與Moderna聯(lián)合宣布，根據(jù)兩家公司現(xiàn)有的合作與授權(quán)協(xié)議，默沙東選擇與Moderna聯(lián)合開發(fā)與商業(yè)化個(gè)體化癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940。

目前這一疫苗正在與默沙東的PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)用，在2期臨床試驗(yàn)中作為輔助療法，用于治療高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者。