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2023-01-31
新冠藥，效果如何？
更新時間：2022-12-16 07:38:43作者：智慧百科
【文/觀察者網(wǎng)專欄作者 邱溱】
從阿茲夫定到輝瑞Paxlovid，隨著近日國內(nèi)疫情加劇，新冠特效藥也受到關(guān)注和追捧。但特效藥到底有多“特效”？有了新冠藥就可以高枕無憂了嗎？
病毒復(fù)制的機(jī)理
在分析特效藥效力之前，我們先來看看新冠病毒的病理機(jī)制。畢竟知彼知己才能百戰(zhàn)不殆。
新冠病毒是一種具有包膜的單正鏈RNA病毒，它由病毒RNA（遺傳物質(zhì)）和四種結(jié)構(gòu)蛋白組成。
新冠病毒結(jié)構(gòu)示意圖（作者供圖）
刺突蛋白全稱為spike glycoprotein，位于新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”。新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個單體中約有1300多個氨基酸，其中300多個氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（RBD），即S蛋白與人體細(xì)胞ACE2相聯(lián)結(jié)的地方。
ACE2全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。是一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，也可調(diào)節(jié)各器官的血流量。例如吃完飯后，胃部需要更多的血流量，就會增加血液供給。
刺突蛋白（Spike protein, S）主要負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞的受體（ACE2）結(jié)合，介導(dǎo)病毒的入侵。
在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，會分解釋放（下圖中的Uncoating）出病毒RNA，病毒RNA一邊進(jìn)行復(fù)制（Replication），一邊借助細(xì)胞器翻譯合成（Translation）蛋白質(zhì)。
RNA借由宿主細(xì)胞中的核糖體翻譯成為兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab（半成品蛋白質(zhì)，沒有功能）。
這兩條多聚蛋白，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆裝再重組，以形成具有功能的結(jié)構(gòu)蛋白。
新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞后的反應(yīng)（作者供圖）
隨后，蛋白質(zhì)和RNA再組裝（Assembly），形成新的病毒顆粒，最后再釋放（Release）到細(xì)胞外。
完成復(fù)制后，一部分病毒去感染其他細(xì)胞，另一部分病毒可能從呼吸道等處釋放到外界，進(jìn)而感染其他個體。
幾種藥物對抗病毒的機(jī)理
1.輝瑞Paxlovid通過抑制病毒的蛋白酶活性，來阻斷病毒在人體內(nèi)的復(fù)制
冠狀病毒的復(fù)制過程中，RNA先編碼出一個大的多聚前體蛋白，然后在3CL蛋白酶參與下，蛋白水解產(chǎn)生功能蛋白。
如果能干擾3CL蛋白酶，就可以阻止病毒復(fù)制。
2.默克的莫諾拉韋（Molnupiravir）是核糖核苷類似物
莫諾拉韋在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌共《净钚缘奈镔|(zhì)，稱之為NHC（核糖核苷類似物 β-d-N4-羥基胞苷），NHC可以進(jìn)一步被體內(nèi)的酶磷酸化而生成干擾病毒RNA的物質(zhì)，與病毒RNA競爭性地來結(jié)合RNA聚合酶，如滲入新冠病毒RNA而導(dǎo)致病毒產(chǎn)生錯誤突變，最終生成不正常的病毒蛋白質(zhì)，讓病毒無法存活。
3.阿茲夫定是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制劑
該藥物可以阻止病毒復(fù)制，目前是HIV用藥。根據(jù)新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引（更新版），該藥物可治療普通型 COVID-19 成年患者。具體副作用應(yīng)當(dāng)查看說明書。
4.NMT5的作用機(jī)理為，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞
據(jù)2022年9月29日發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上的論文，美國斯克利普斯研究所的科學(xué)家們設(shè)計(jì)了一種名為NMT5的新藥，可使新冠病毒“自斷生路”。
當(dāng)病毒在體內(nèi)傳播時，NMT5能緊密地附著在新冠病毒顆粒上；當(dāng)病毒靠近ACE2來感染一個細(xì)胞時，NMT5會向受體添加一個“硝基基團(tuán)”。當(dāng)ACE2以這種方式被修飾時，它的結(jié)構(gòu)會暫時發(fā)生變化——大約12小時，這樣新冠病毒就不能再與其結(jié)合，從而避免了感染。
5.熊去氧膽酸可以降低人體細(xì)胞的ACE2表達(dá)，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞
熊去氧膽酸（簡稱UDCA）即3α，7β-二羥基膽烷酸，是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構(gòu)體。
熊去氧膽酸分子結(jié)構(gòu)圖（作者供圖）
2022年12月5日，英國劍橋大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了一篇題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文。
該研究顯示，一種治療肝病的藥物熊去氧膽酸（UDCA）可以在一定時間內(nèi)關(guān)閉人體細(xì)胞表面的一部分ACE2受體，減少了病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門。
熊去氧膽酸減少病毒進(jìn)入的原理示意圖（作者供圖）
理論上說，患者體內(nèi)的病毒載量越高，則癥狀越重，關(guān)閉部分細(xì)胞通道可以顯著降低病毒的復(fù)制效率。
但該藥物還沒有經(jīng)過針對新冠的完整臨床試驗(yàn)，盲目使用存在風(fēng)險(xiǎn)。
新藥物用于抗疫的幾個問題
1.藥物需要經(jīng)歷漫長的研發(fā)周期
輝瑞Paxlovid的前體PF-00835231是2002年開始為非典研發(fā)的，由于非典疫情結(jié)束，所以停止了后續(xù)開發(fā)。在新冠疫情爆發(fā)后，又經(jīng)過了一年多的研發(fā)，2021年11月，該藥品才上市。
一個藥物走通原理，完成后續(xù)研發(fā)至少需要2-3年的時間，再考慮到臨床試驗(yàn)和工業(yè)化生產(chǎn)，需要的時間更長了。
2.藥物副作用需要時間來驗(yàn)證
1953年，瑞士諾華制藥（Novatis）的前身Ciba藥廠為了開發(fā)新型抗菌藥合成了沙利度胺，德國的格蘭泰公司（Grunenthal）接過此藥，并開始著力研究沙利度胺的鎮(zhèn)靜催眠作用，并發(fā)現(xiàn)其能有效的抑制孕婦晨吐。
1957年，格蘭泰集團(tuán)打著“無毒副作用”的旗號將“反應(yīng)?！保ㄍㄓ妹忱劝?，化學(xué)名肽胺哌啶酮）率先推向歐洲市場，該藥物一經(jīng)上市就獲得市場巨大反響，不到一年時間，“反應(yīng)?！痹谌毡?、澳大利亞、新西蘭、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共計(jì)46個國家風(fēng)靡一時，不計(jì)其數(shù)的孕婦使用該藥物緩解妊娠反應(yīng)。
但二十世紀(jì)六十年代，臨床醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新生兒的畸形比率異常升高，這些畸形兒多表現(xiàn)為四肢畸形，手和腳直接長在軀干上，形似海豹，故稱為“海豹肢畸形”，即“海豹兒（seals children）”。不久，“海豹兒”相繼在英國、澳大利亞、加拿大、日本，以及巴西等其它國家出現(xiàn)，畸形種類包括無肢、半肢、無手、無足或無指、缺耳、無眼等。
自此，不斷攀升的畸形兒出生率引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，“反應(yīng)停”的副作用也逐漸浮出水面，1961年，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，指出“反應(yīng)?！笨芍聥雰夯?，造成嬰兒四肢短小，形如海豹。
“反應(yīng)?！笔勾罅亢⒆映蔀椤昂１獌骸保ㄗ髡吖﹫D）
2010年一篇發(fā)表在《Science》上的論文，指出了沙利度胺的致畸機(jī)制。“沙利度胺”是一種手性藥物，同時還是外消旋混合物，因此其本質(zhì)上是一種左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體的混合物。其右旋異構(gòu)體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應(yīng)，但是它的手性伙伴（左旋異構(gòu)體）卻具有致畸性，這也正是導(dǎo)致海豹兒的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
然而，當(dāng)時的科學(xué)界尚不知如此非常相似的兩個化合物在生物體內(nèi)會有如此巨大的差異；而且，以當(dāng)時的技術(shù)水平也無法準(zhǔn)確辨別、分離這兩種化合物。
老藥已經(jīng)經(jīng)過長期的檢驗(yàn)，安全性更有保障，為老藥尋找新用途比直接研發(fā)新藥物更加安全。
3.藥物產(chǎn)能問題
如果某些藥物只能從動物、植物為原料生產(chǎn)，而這些動植物還是保護(hù)動物，就會涉及到原料不足，產(chǎn)量受限的問題。
如果藥物可以完全化學(xué)合成，則很容易大規(guī)模生產(chǎn)。
4.價(jià)格問題
目前受到熱捧的阿茲夫定，，一瓶為330元（1mg*35片）輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）的則高達(dá)3000元每盒，對于普通人來說，也是一筆不小的負(fù)擔(dān)。
2021年，居民醫(yī)?；鹗杖?724.48億元，支出9296.37億元，分別比上年增長6.7%、13.9%。
城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)人均支出921元，如果一個藥物不能足夠便宜，就無法全面推廣。
病毒持續(xù)進(jìn)化，可能發(fā)展出耐藥性
生物通過遺傳、突變、自然選擇不斷進(jìn)化，新冠病毒為正鏈RNA病毒，容易發(fā)生突變。
1.突變
病毒的突變（Mutation）是指基因組中核酸堿基的化學(xué)變化。在一次感染中，一個病毒要增殖上百萬次，增殖過程中復(fù)制發(fā)生異常就會造成突變，可以是一個核苷酸的改變，也可為上百上千個核苷酸的缺失或易位。
突變是概率事件。新冠屬于RNA病毒，RNA病毒不穩(wěn)定，病毒復(fù)制中的自然突變率0.0001～0.000001。
各類病毒的突變率，其中RNA病毒屬突變率較高的一類（作者供圖）
基因決定性狀，大部分突變讓病毒失活，少量突變會讓病毒活下來并具備新特性。新特性有的可以幫助病毒取得傳播優(yōu)勢，有的會帶來劣勢。
2.疫情發(fā)展時間越長，新冠病毒的基因組越豐富
下圖為新冠進(jìn)化樹，可見隨著時間的推移，新冠基因組越來越豐富。
新冠進(jìn)化樹（作者供圖）
目前病毒突變很快，BA.1一年可以突變7次左右。
已有多種新冠毒株具備耐藥性（作者供圖）
3.選擇壓（自然選擇）的概念
選擇壓是進(jìn)化生態(tài)學(xué)中的概念，指外界環(huán)境施加給物種演化方向的壓力，不同的外在壓力導(dǎo)致物種向不同方向演化。
假如：一個基因的選擇壓為0.001（可以理解為每1000個個體會多死亡1個），那么一個頻率為0.001%的顯性基因只要16100個世代就可增加到99%的頻率。
選擇壓對物種進(jìn)化的影響（作者供圖）
病毒進(jìn)化過程中，抗體充當(dāng)主要選擇壓，將老毒株逐漸淘汰掉，留下具備免疫突破能力的新毒株。
由于大量感染人群存在，病毒基因組已經(jīng)高度豐富，產(chǎn)生某種耐藥毒株的概率很大。如果普遍使用某種藥物，藥物會構(gòu)成選擇壓，會將有耐藥性的毒株篩選出來。
所以，如果在不能清零的環(huán)境下大量使用某種藥物，新突變毒株可以讓藥效顯著下降。
如果能夠清零，則突變出的耐藥毒株可以被完全“悶死”，無法繼續(xù)傳播，藥物在下次疫情中依舊有效。
用藥注意事項(xiàng)
1.嚴(yán)禁超說明書劑量使用
有些患者發(fā)燒后著急退燒，試圖通過增加藥量來加速發(fā)揮藥效，這是錯誤的。過量服用退燒藥可能導(dǎo)致內(nèi)出血、肝臟損害、腎臟損害、皮膚過敏、骨髓抑制等，有時候會很嚴(yán)重。
2.多種藥物混合使用可能導(dǎo)致過量服藥
多種感冒藥的復(fù)方制劑含有對乙酰氨基酚，如感冒靈顆粒和維C銀翹片。有的人發(fā)燒后同時使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒靈顆粒和維C銀翹片，藥物過量引發(fā)肝腎損傷。
以上藥物盡量不要聯(lián)合使用，選用一種即可，且一天內(nèi)服用不要超過4次，每次用藥間隔6小時。
3.每一種藥物只能匹配特定的病情階段
根據(jù)新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引（更新版），阿茲夫定可治療普通型COVID-19成年患者。
下圖為《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標(biāo)準(zhǔn)：
《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標(biāo)準(zhǔn)（作者供圖）
如果病情已經(jīng)發(fā)展到重癥，病情的主要矛盾已經(jīng)由抗病毒轉(zhuǎn)移到呼吸衰竭，而重癥階段的治療重點(diǎn)是糾正呼吸衰竭，避免呼吸衰減發(fā)展到多臟器衰竭。
在這個階段，繼續(xù)使用阿茲夫定等藥物不能改善病情，只能就醫(yī)才能妥善處置。
4.建議適量購藥
近期疫情蔓延，多地也出現(xiàn)了搶購藥品的風(fēng)潮，布洛芬、泰諾等緊俏藥早已搶購一空。但藥物有保質(zhì)期，建議適量購藥，給有需要的人多留一些必要的藥品。
一些人因恐慌而過量搶購、囤積藥物（作者供圖）
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