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生物素酶缺乏癥（biotinidase deficiency，BTD） 是由于生物素酶基因（biotinidase， BTD） 變異引起生物素酶活性下降，導(dǎo)致生物素減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機(jī)酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。

生物素酶缺乏癥（BTD）缺乏癥是一種可治療的遺傳性疾病。BTD影響身體處理一種叫做生物素（有時(shí)稱為維生素H）的維生素的方式。生物素是一種重要的維生素，幫助身體分解蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。

生物素酶是一種幫助回收生物素以被身體重新利用的酶。當(dāng)這種酶不能正常工作時(shí)就會(huì)發(fā)生生物素酶缺乏癥。BTD是由BTD基因的遺傳變化（突變）引起的。

如果不加以治療，BTD可導(dǎo)致健康問題，如：

癲癇發(fā)作

肌肉無力（肌張力低下）

控制身體運(yùn)動(dòng)的問題（共濟(jì)失調(diào)）。

發(fā)育遲緩

視力和聽力的問題

BTD也可以有其他特征，包括皮膚差異，如皮疹（濕疹）和脫發(fā)（脫發(fā)）。

BTD可以通過給患者提供額外的生物素供其身體使用來治療。如果早期治療，BTD患者可以避免該病的所有癥狀，過上正常、健康的生活。

一般概述

生物素酶缺乏癥有時(shí)根據(jù)生物素酶的作用程度被分為幾類。這兩類是深度生物素酶缺乏癥和部分生物素酶缺乏癥。與部分BTD患者相比，深度BTD患者在生命早期往往有更嚴(yán)重的癥狀。這兩種形式的BTD都可以用生物素補(bǔ)充劑來治療。早期診斷和治療BTD可以防止癥狀的發(fā)生。在美國(guó)，幾乎所有患有深度或部分BTD的嬰兒都可以通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)。然而，并不是每個(gè)國(guó)家都在其新生兒篩查計(jì)劃中加入了BTD。

癥狀與體征

患有BTD的嬰兒出生時(shí)可能沒有該病的跡象。BTD的癥狀通常在出生后的頭幾周或幾個(gè)月出現(xiàn)。在癥狀出現(xiàn)之前用生物素補(bǔ)充劑治療BTD可以防止癥狀的發(fā)生。以下是患有嚴(yán)重的未治療的BTD的嬰兒和兒童可能出現(xiàn)的癥狀清單。重要的是要知道，不是每個(gè)患有BTD的人都會(huì)出現(xiàn)所有這些癥狀。

BTD的許多癥狀是神經(jīng)性的，這意味著它們影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)。

如果不進(jìn)行治療，大約70%患有BTD的嬰兒會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。這往往是該病的第一個(gè)癥狀。嬰兒的癲癇發(fā)作可能看起來與成人的癲癇發(fā)作不同。嬰兒癲癇發(fā)作的一些跡象包括。

凝視法術(shù)

胳膊或腿的抽動(dòng)

身體僵硬

眼皮顫動(dòng)

由于癲癇發(fā)作是由身體無法回收生物素造成的，因此使用癲癇藥物（抗驚厥藥）可能不會(huì)停止。然而，癲癇發(fā)作對(duì)生物素治療有反應(yīng)，往往在接受生物素治療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)應(yīng)停止。

一些患有BTD的嬰兒可能出現(xiàn)肌肉無力和肌張力低下。這被稱為肌張力低下。肌張力低下的嬰兒可能看起來異常 "松軟"。肌張力低下會(huì)影響喂養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)技能，如不需要幫助就能坐起來。

受影響的嬰兒和兒童在達(dá)到發(fā)育里程碑方面可能會(huì)出現(xiàn)延遲，包括抬頭或拉起站立。

患有BTD的嬰兒還可能有視力或聽力方面的問題。如果及早開始生物素治療，這些問題是可以預(yù)防的。

BTD的其他一些常見特征包括眼睛感染，如紅眼?。ńY(jié)膜炎），脫發(fā)（脫發(fā)），以及某種類型的皮疹，即濕疹。
患有BTD的嬰兒的尿液中可能有特定的分子，如乳酸（乳酸尿）或低而明顯的氨氣。

一些嬰兒可能有其他癥狀，如

難以控制自己的身體運(yùn)動(dòng)（共濟(jì)失調(diào)）

呼吸困難

昏昏欲睡（嗜睡）。

肝臟增大（肝臟腫大）

脾臟增大（脾腫大）

語言問題。

如果不使用生物素治療，患有BTD的嬰兒會(huì)出現(xiàn)昏迷，甚至可能死亡。

患有部分生物素酶的兒童和成人如果不接受生物素補(bǔ)充劑，在壓力大的時(shí)候，比如生病的時(shí)候，可能會(huì)出現(xiàn)輕微的癥狀。

病因

生物素酶缺乏癥是一種由BTD基因的變化（突變）引起的遺傳性疾病。BTD基因指示身體創(chuàng)造生物素酶，幫助身體回收一種叫做生物素（維生素H）的重要維生素。當(dāng)身體不能回收生物素時(shí)，就會(huì)發(fā)生類似上述癥狀的健康問題。

我們都有每個(gè)基因的兩個(gè)副本。我們從母親那里繼承了一個(gè)副本，從父親那里繼承了一個(gè)副本。遺傳病是由我們從父親和母親那里得到的基因組合決定的。生物素酶缺乏癥是以常染色體隱性模式遺傳的。當(dāng)一個(gè)人從父母雙方繼承了相同性狀的相同非工作基因時(shí)，就會(huì)發(fā)生隱性遺傳疾病。如果一個(gè)人接受了一個(gè)正常的基因和一個(gè)疾病的基因，這個(gè)人將是疾病的攜帶者，但通常不會(huì)出現(xiàn)癥狀。兩名攜帶者的父母同時(shí)傳遞非工作基因，因此，每次懷孕都有一個(gè)受影響的孩子，其風(fēng)險(xiǎn)是25%。每次懷孕時(shí)，生出像父母一樣的攜帶者的孩子的風(fēng)險(xiǎn)是50%。一個(gè)孩子從父母雙方獲得正?；虿⒃谠撎囟ㄐ誀罘矫婊蛘５臋C(jī)會(huì)是25%。男性和女性的風(fēng)險(xiǎn)是一樣的。

所有個(gè)人都攜帶20-30個(gè)異?；?。近親（近親）的父母比無血緣關(guān)系的父母有更高的機(jī)會(huì)同時(shí)攜帶相同的異?；?，這就增加了孩子患隱性遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)

生物素酶缺乏癥是一種罕見的疾病。早期發(fā)病形式（深度BTD）通常在新生兒期開始。少年型（部分BTD）通常在三個(gè)月大時(shí)開始。男性和女性受影響的人數(shù)相同。

每14萬人中有1人患有嚴(yán)重的生物素酶缺乏癥。

每11萬人中有1人患有部分生物素酶缺乏癥。

每60,000人中有1人有嚴(yán)重的或部分的生物素酶缺乏癥。

大約每120人中就有1人是BTD的一個(gè)基因攜帶者，但這個(gè)數(shù)字在西班牙裔人口中可能更高，在非洲裔人口中可能更低。

我國(guó)尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

鑒別與診斷

以下疾病的癥狀可能與生物素酶缺乏癥的癥狀相似。比較可能對(duì)鑒別診斷有幫助。

其他疾病涉及分解（代謝）體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，但與BTD不同，其中一些疾病可能無法通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)。

1、全羧基合成酶缺乏癥（HCSD）

醫(yī)生可能難以區(qū)分BTD和HCDS。許多癥狀是相似的，而且各自對(duì)生物素的治療都有反應(yīng)。這兩種情況都是遺傳性的，以常染色體隱性方式遺傳。術(shù)語holocarboxylase指的是一種酶的化學(xué)過程，其中可能涉及三種復(fù)合有機(jī)酸中的任何一種。這三種復(fù)合有機(jī)酸是正常的身體代謝產(chǎn)物，需要生物素作為輔助因子。由于這三種有機(jī)酸中的每一種所涉及的化學(xué)過程都是相同的，因此，這種疾病被稱為 "多種羧酸酶缺乏癥"。

2、孤立的羧酸酶缺乏癥

如上所述，生物素是建立或代謝三種復(fù)雜有機(jī)酸中的任何一種所必需的。如果一個(gè)基因發(fā)生突變，使涉及這些有機(jī)酸之一的反應(yīng)失敗，那么由此產(chǎn)生的疾病被稱為 "孤立的羧化酶缺乏癥"。這些孤立的羧基酶反應(yīng)的許多癥狀和體征與BTD和HCSD患者所表現(xiàn)的癥狀和體征相似。

3、其他代謝性疾病 如其他引起血 C5OH 增高的其他疾病，包括：全羧化酶合成酶缺乏癥，3- 甲基巴豆酰輔酶 A 羧化酶缺乏癥，3- 甲基戊烯二酸尿癥，3- 羥基 -3- 甲基 -戊二酰輔酶 A 裂解酶缺乏癥，β- 酮硫解酶缺乏癥等。需完善血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜 - 質(zhì)譜、生物素酶活性檢測(cè)及基因檢測(cè)進(jìn)行相關(guān)鑒別。

4、其他神經(jīng)系統(tǒng)病變 當(dāng)患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且頭顱 CT 或核磁出現(xiàn)類似脫髓鞘或炎癥改變時(shí)，需與病毒性腦炎、多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、急性脊髓炎等鑒別。部分以腦白質(zhì)損害為主的還應(yīng)與腦性癱瘓、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等相鑒別，需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)如酸中毒、突出皮膚黏膜損害、視力損害及實(shí)驗(yàn)室檢查。一旦考慮 BTDD，需及時(shí)完善血尿代謝篩查及生物素酶活性檢查確診以便及時(shí)治療。

5、重金屬中毒 鉛、汞、銅等重金屬中毒可出現(xiàn)皮疹，脫發(fā)，神經(jīng)系統(tǒng)損害等癥狀，需詳細(xì)詢問有無可疑重金屬接觸病史以及完善相應(yīng)重金屬檢查協(xié)助診治。

6、自身免疫性疾病及變態(tài)反應(yīng)性疾病 此類疾病可有多個(gè)系統(tǒng)累及。常見癥狀為不明原因發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、淋巴結(jié)及肝脾腫大，漿膜炎，也可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及精神癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查常有血沉增快，自身免疫相關(guān)抗體陽性改變，腎上腺皮質(zhì)激素多能緩解病情，可根據(jù)臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與 BTDD 相鑒別。

7、后天原因?qū)е碌纳锼厝狈?一些慢性胃腸疾患，如短腸綜合征腸道外營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致生物素吸收障礙，長(zhǎng)期食用生蛋清，應(yīng)用雌激素、酒精、過量使用抗生素、長(zhǎng)時(shí)間服用抗癲癇藥物亦可降低血液中生物素的含量。

診斷

生物素酶缺乏癥可以通過新生兒篩查診斷出來。新生兒篩查是一種特殊的篩選測(cè)試，新生兒接受這種測(cè)試是為了了解他們是否患有某些疾病。因?yàn)樾律鷥汉Y查是一種篩選試驗(yàn)，陽性結(jié)果并不意味著嬰兒肯定患有該疾病。通常情況下，必須進(jìn)行重復(fù)測(cè)試以確認(rèn)診斷。出生后可以通過檢測(cè)血液中的生物素酶活性來進(jìn)行臨床診斷。通常，這是在BTD的癥狀和體征變得比較清楚時(shí)進(jìn)行的。在一些嬰兒中，可能需要進(jìn)行基因測(cè)試以確定引起B(yǎng)TD的特定基因變化（突變）。早在懷孕12周時(shí)就可以對(duì)子宮內(nèi)的液體樣本進(jìn)行生物素酶活性的產(chǎn)前檢測(cè)（這包括絨毛取樣和羊膜穿刺）。

治療

一旦確診，患兒需終身服用生物素?？诜锼鼐哂懈咝?、廉價(jià)和穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，每天口服 10~20mg 生物素即可有效改善酸中毒、癲癇發(fā)作、皮疹等癥狀。推薦的起始劑量為每天口服生物素 5~40mg，并根據(jù)不同個(gè)體的臨床及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)整。一般應(yīng)用數(shù)日后尿異常代謝產(chǎn)物消失，臨床癥狀及全身狀況明顯改善，生物素缺乏癥患者經(jīng)過短期生物素補(bǔ)充飲食與生活調(diào)理后體內(nèi)生物素水平可恢復(fù)正常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)也可較前有明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀的改善或消退通常需要數(shù)月才恢復(fù)正?；蚪咏５墓δ?，而聽力損害及視力損害通常是不可逆的。

需注意所有生物素酶缺乏癥的患者，即使那些殘留一部分生物素酶活性甚至無臨床表現(xiàn)和體征的患者，均應(yīng)進(jìn)行終生治療。生物素治療過程中應(yīng)避免食用生雞蛋，因?yàn)樯u蛋中含有可與生物素結(jié)合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低生物素的治療效果。對(duì)于重癥患者，在治療初期可以根據(jù)患者情況酌情給予左卡尼汀、甲鈷胺和維生素 C，并注意控制蛋白質(zhì)與葡萄糖的攝入。

建議患有生物素酶缺乏癥兒童的家庭進(jìn)行遺傳咨詢。遺傳咨詢師是幫助家庭了解遺傳條件和做出基因測(cè)試決定的保健提供者。

參考資料：

Porta F, Pagliardini V, Celestino I, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency: A
30-year single center experience. Mol Genet Metab Rep. 2017;13:80-82.

Wolf B. Successful outcomes of older adolescents and adults with profound biotinidase
deficiency identified by newborn screening. Genet Med. 2017;19(4):396-402.

Jay AM, Conway RL, Feldman GL, Nahhas F, Spencer L, Wolf B. Outcomes of individuals with profound and partial biotinidase deficiency ascertained by newborn screening in Michigan over 25 years. Genet Med. 2015;17(3):205-209.

Cowan TM, Kazerouni NN, Dharajiya N, Lorey F, Roberson M, Hodgkinson C, Schrijver I. Increased incidence of profound biotinidase deficiency among Hispanic newborns in California. Mol Genet Metab. 2012;106:485–7.

Wolf B. The neurology of biotinidase deficiency. Mol Genet Metab. 2011;104(1-2):27-34.

Wolf B. Clinical issues and frequent questions about biotinidase deficiency. Mol Genet
Metab. 2010;100(1):6-13.

Zempleni J, Hassan YI, Wijeratne SS. Biotin and biotinidase deficiency. Expert Rev Endocrinol Metab. 2008;3(6):715-724.

Wolf B, Pomponio RJ, Norrgard KJ, et al. Delayed-onset profound biotinidase
deficiency. J Pediatr. 1998;132(2):362-365.

來源 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 藍(lán)穎