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“抗原轉(zhuǎn)換”的發(fā)生率非常小，在流感病毒的變異中，過去一個世紀(jì)只發(fā)生了少數(shù)幾次。新冠病毒從大流行到奧密克戎出現(xiàn)，可以認(rèn)為發(fā)生了抗原轉(zhuǎn)換，只用了兩年。這個速度是超乎病毒學(xué)家預(yù)料的，所以我把它稱作“黑天鵝”事件。

撰文 |燕小六

新冠病毒變異至奧密克戎譜系后，這一家族的數(shù)百種毒株正在全球范圍內(nèi)競爭傳播。在美國，XBB.1.5已取代BQ.1.1、BQ.1，成為主要流行株。而后二者取代BA.5、占據(jù)主流的勢頭，僅僅維持了1個多月。

截至1月3日，上海、杭州在境外輸入病例中分別檢出XBB.1.5、BQ.1。這兩個毒株遵循了奧密克戎家族的特性：免疫逃逸和傳播力都很強。根據(jù)中國疾控中心病毒病所所長許文波此前發(fā)言，我國共檢出130多個奧密克戎亞系，其中有50個引起關(guān)聯(lián)的本土病例或暴發(fā)流行。BQ.1、XBB或和BA.5.2、BF.7及其他亞系等形成一個共循環(huán)。

“人類和新冠病毒的戰(zhàn)爭，終局已定。換言之，徹底鏟除新冠病毒的窗口關(guān)上了。這個窗口存在的時間比預(yù)想的要短得多，其實只有不到一年。在新冠病毒產(chǎn)生出多種逃逸型變異株的2020年年底，就已經(jīng)宣告消失?！鼻迦A大學(xué)博士、目前在美國知名藥企工作的資深科學(xué)家王年爽告訴“醫(yī)學(xué)界”。

王年爽曾被媒體描述為“把成果寫入數(shù)十億劑疫苗的科學(xué)家”。他從事冠狀病毒結(jié)構(gòu)和疫苗設(shè)計研究近10年，論文累計被引用上萬次。2020年2月，他與實驗室成員一起解析出全球首個新冠病毒S蛋白結(jié)構(gòu)。他發(fā)明的S-2P等穩(wěn)定S蛋白技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于新冠疫苗設(shè)計、生產(chǎn)，包括應(yīng)用于輝瑞、莫德納等公司的mRNA疫苗研發(fā)中。

2023年伊始，王年爽博士就奧密克戎特性、疫苗研發(fā)等話題，接受了“醫(yī)學(xué)界”的訪談。

2021年4月，王年爽接受第一針輝瑞疫苗的接種，這款疫苗使用了他設(shè)計的“S-2P”技術(shù)。（圖源：@goodwish916）

醫(yī)學(xué)界：對當(dāng)下大家關(guān)注較多的XBB變異株及其分支，你如何看？

王年爽：在選擇壓力下，很多新出現(xiàn)的奧密克戎變異株逃逸能力都非常強。當(dāng)下大家比較關(guān)注的XBB變異株及其亞系會逃逸所有已上市的中和抗體藥物。最新研究顯示，即使之前接種過高效疫苗或感染過先前流行毒株，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體對XBB類變異株仍基本上沒有中和能力。這是一個非常大的威脅。XBB積累的變異非常多，是目前免疫逃逸最厲害的一個毒株。

當(dāng)然，以上說的“逃逸嚴(yán)重”，主要針對“體液免疫”而言，而且主要是用假病毒做的實驗。一般來說，活病毒做出的結(jié)果會比假病毒樂觀一些。另外，接種疫苗或既往感染也會產(chǎn)生“細(xì)胞免疫”。幾種新變異株的突變相對還是比較集中，主要發(fā)生在S蛋白上的RBD區(qū)，全序列上依然較少。因而其對細(xì)胞免疫的逃逸能力不會很高。

從變異程度來看，XBB類變異株和之前的BA.2，BA.5等變異株一樣，屬于奧密克戎家族內(nèi)部逐漸累積突變的漸進式變異或是這類變異的組合，并沒有發(fā)生大范圍的跳躍式變化，免疫原性不會出現(xiàn)巨大不同。由此，接種疫苗或既往感染，仍能達到相當(dāng)好的防重癥和防死亡能力。既往感染對這類新毒株的再感染也有相當(dāng)程度的防護作用，能很大程度上降低人群中的傳播速率，只是隨著時間推移效力會有所下降。至于小分子藥物，其作用靶點主要在病毒的相對更保守的復(fù)制酶和蛋白酶。這兩個酶保守性很高，在變異株之間差別不大，預(yù)期仍然有效。

對中國人來說，大家當(dāng)下對這類新變異株擔(dān)憂，主要源于放開后第一波疫情的感染比較劇烈，因而關(guān)注度高，容易放大重復(fù)感染的問題。事實上，國外很多國家，比如新加坡、美國，都經(jīng)歷了或正經(jīng)歷著XBB類毒株傳播，目前還沒有發(fā)生感染率驟然上升的情況。就大多數(shù)國家來說，過去幾年傳播最劇烈的時間段還是首次接觸奧密克戎毒株時。至于很多人關(guān)心的腹瀉等癥狀，就更不是XBB類毒株專有的。世衛(wèi)組織提供信息也顯示，XBB毒株與其他奧密克戎毒株相比，癥狀大致類似。

醫(yī)學(xué)界：你曾說，奧密克戎是一場“黑天鵝”事件。如何理解？

王年爽：決定一個毒株能否占據(jù)傳播優(yōu)勢，主要取決于兩個因素，我簡單總結(jié)為攻和防。

攻是指傳播能力，傳播越快、優(yōu)勢越大。防是指免疫逃逸能力，能導(dǎo)致疫苗接種、既往感染建立的免疫力部分或全部失效。此前不同的新冠病毒毒株在攻和防兩方面各有高低。阿爾法變異株相對來說攻比較厲害，傳播能力強。貝塔擅長防守，免疫逃逸能力強。

病毒表面S蛋白突變決定攻、防能力的改變。在奧密克戎之前，從阿爾法到德爾塔等變異株，病毒S蛋白之間的序列差異并不大，S蛋白上的變異只有少數(shù)幾個，屬于漸進式變異。但到了奧密克戎，變異突然躍升到幾倍的水平，S蛋白上有超過32處變異。這是一個劇烈的改變，由此奧密克戎突然在攻、防兩方面，都躍升到一個新高度。

可以說，此前的新冠病毒毒株發(fā)生的是“抗原漂移”，可以理解為量變。奧密克戎的起源仍不清晰，可以認(rèn)為是發(fā)生了“抗原轉(zhuǎn)換”，即大幅度變異、屬于質(zhì)變?？乖D(zhuǎn)換發(fā)生率非常小，在流感病毒變異中出現(xiàn)過，過去一個世紀(jì)只發(fā)生了少數(shù)幾次。新冠病毒從大流行到奧密克戎突然出現(xiàn)，只有兩年。這個速度是超乎病毒學(xué)家預(yù)料的。所以，我把它稱作“黑天鵝”事件。

醫(yī)學(xué)界：我們是否可以認(rèn)為，新冠病毒變異到奧密克戎，是超出常規(guī)的？

王年爽：奧密克戎毒株無任何征兆地出現(xiàn)，確實有一些突然，有一些超出常規(guī)。我們也看到很多國家都經(jīng)歷了一次奧密克戎傳播巨浪。但從病毒學(xué)上來講，沒有完全失控。相較于此前的SARS病毒，包括奧密克戎在內(nèi)的新冠毒株仍有很多特征，比如免疫原性和致病能力上整體保持穩(wěn)態(tài)，沒有突然出現(xiàn)超乎想象的變異。奧密克戎只是相對其他新冠毒株在攻防兩方面更厲害一些，沒有達到改變其本身性質(zhì)的高度。再怎么變，也不會變成像SARS那樣高致病力的病毒。

但這確實也在防控政策上引發(fā)討論。一方面，奧密克戎表現(xiàn)出來的致病能力要弱于先前的病毒株，是否應(yīng)該借機放開防控？另一方面，奧密克戎驚人的傳播速率和逃逸能力是否預(yù)示著新冠的變異潛力被嚴(yán)重低估，未來還可能出現(xiàn)類似的跳躍式突變，應(yīng)當(dāng)加強防范？

醫(yī)學(xué)界：到什么情況或發(fā)生什么，會導(dǎo)致病毒變異會影響疫苗防重癥和死亡的效力？

王年爽：目前來看，疫苗在防重癥和死亡方面，仍是有效的。

新冠病毒若發(fā)生非常劇烈的抗原轉(zhuǎn)換，疫苗有可能失去防重癥和死亡效力。短期內(nèi)這一幾率非常低。

這種情況在流感病毒中出現(xiàn)過。血凝素 （HA） 蛋白是流感病毒表面的抗原性糖蛋白，與新冠病毒的S蛋白類似，負(fù)責(zé)結(jié)合和入侵被感染的人體細(xì)胞。在1957年和1968年大流感中，流感病毒的HA蛋白抗原免疫原性發(fā)生非常劇烈的變化，這就導(dǎo)致人們從此前流感中建立的免疫力，對這種全新的HA蛋白基本無效。由此引發(fā)巨大災(zāi)難，產(chǎn)生全球性的流感傳播，一般認(rèn)為死亡數(shù)達上百萬人。

再次重申，這種幾率非常低。在流感中，這種情況一般來自基因重組，并且祖先是動物來源。比如動物源流感病毒感染人之后，與人源病毒發(fā)生重組，導(dǎo)致與先前人源病毒在免疫原性上的巨大差異。

醫(yī)學(xué)界：多種新冠毒株在極大的人群中傳播，會不會發(fā)生這種極低概率事件？

王年爽：有兩種情況可能誘發(fā)這種極低概率事件。第一，如果感染者本身存在免疫缺陷，免疫系統(tǒng)不能很好地殺滅病毒，其免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體又有一定的選擇壓力，這可能加速病毒在體內(nèi)的變異速度。這樣可能產(chǎn)生免疫逃逸能力越來越強的病毒。這種情況要盡量阻止。

第二，新冠病毒不僅能感染人，在動物中也有一定的傳播能力。動物的免疫系統(tǒng)跟人的不一樣，誘導(dǎo)病毒變異進化的方向也異于人體。在動物中獲取的突變?nèi)暨M入到人體，可能產(chǎn)生不可預(yù)料的后果。人體對這種變異株的識別能力非常差。

醫(yī)學(xué)界：關(guān)于新冠疫苗的研究有哪些進展？

王年爽：新冠疫苗研究基本上囊括了人類過去幾十年積累的技術(shù)。很多創(chuàng)新技術(shù)都是首次在疫苗研發(fā)中取得成功，比如mRNA疫苗技術(shù)、結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的疫苗設(shè)計、納米顆粒技術(shù)等。

從疫苗作用看，目前很重要的研發(fā)傾向于防感染的疫苗。一些公司在深入研究能激發(fā)黏膜免疫的吸入式或鼻噴疫苗。這是之前涉及很少或沒有充分利用的技術(shù)手段，當(dāng)前在接種方式、效果檢驗手段、疫苗佐劑使用等問題上，都有很多可探討空間。希望未來會有更好的結(jié)果。

然后就是多價疫苗。多價疫苗有經(jīng)驗可循，當(dāng)下進展也比較快。其概念相對比較簡單，把幾個不同的免疫原合到一起、做成疫苗。這其實是把一個復(fù)雜的、怎么產(chǎn)生廣譜抗體的問題，丟給了人的免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)自己識別、決定產(chǎn)生何種抗體。人的免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了億萬年的進化，在攻克傳染病方面比我們的大腦更有經(jīng)驗。國外多價疫苗大多做成兩價。中國有代表性的是神州細(xì)胞團隊做的四價疫苗，還是比較厲害的。

“廣譜疫苗”一直是一個非常熱門的研究領(lǐng)域，也被稱為“通用疫苗”，能預(yù)防不同的變異株，以及未來可能出現(xiàn)的各種冠狀病毒。廣譜疫苗的主流手段是“表位重聚焦”。這個思路很簡單，就是尋找病毒抗原上面必不可少的保守區(qū)域做成疫苗，所有的變異株都含有這個區(qū)域，那么這個疫苗就對各種變異株都有效。

這一思路實現(xiàn)起來非常難。新冠病毒S蛋白跟流感HA蛋白非常像，有結(jié)合受體的頭部和發(fā)生膜融合的頸部。相對來說，頭部免疫原性比較強，但保守性低，容易變異；頸部保守性高、不易變異，但免疫原性弱，也就是接種后的保護力弱。這就產(chǎn)生一個悖論，廣譜疫苗若是想更廣譜，就要用頸部做疫苗，但隨之而來免疫原性就很難做高。

在病毒學(xué)史上，對于高變異性的病毒來說，類似的“廣譜壯舉”幾乎從未取得成功。針對流感病毒的廣譜疫苗研發(fā)20多年了，至今也沒做出一款實用、能上市的產(chǎn)品。國外團隊做出20價流感疫苗，覆蓋幾乎全部的HA蛋白的亞型，也算是具有一定的“廣譜效果”。因此，當(dāng)下比較容易的解決方案還是做多價。這也是多價疫苗在國內(nèi)外都比較火的一個原因。

醫(yī)學(xué)界：疫苗研發(fā)能趕上新冠病毒變異嗎？

王年爽：取決于怎么定義“趕上”，當(dāng)下的變異株疫苗研發(fā)其實還比較被動。主要是變異株流行的窗口期其實很短，往往幾個月的時間就被取代了。做到完全匹配很不容易。

但是對于應(yīng)對變異株的疫苗，我還是相對樂觀的。這里說幾點吧。

第一，可以借鑒流感疫苗的研發(fā)方法，根據(jù)預(yù)測的流行情況提前進行疫苗研發(fā)。病毒的抗原進化還是遵循一定規(guī)律的。新冠病毒出現(xiàn)只有三年時間，既往流行的變異株序列以及傳播情況非常清晰，研究也很深入。當(dāng)下流行的變異株哪些能在未來的傳播中占據(jù)優(yōu)勢，可以根據(jù)其對當(dāng)下人群免疫力的逃逸情況進行預(yù)測，應(yīng)當(dāng)具有一定的指導(dǎo)意義。當(dāng)然，根據(jù)預(yù)測的結(jié)果做疫苗的話風(fēng)險也比較高。

第二，過去幾年新冠疫苗在平臺技術(shù)方面打下了比較好的基礎(chǔ)，新變異株出來后可以相對快速的進行疫苗更新，整體研發(fā)上市流程縮短。

第三，多價疫苗有一定的容錯性。多價疫苗本身會刺激人體產(chǎn)生更廣譜的抗體，即使新的毒株與多價疫苗中的組分有一定的不符，也會有相對好的保護能力。

醫(yī)學(xué)界：日前有新聞稱，斯坦?？茖W(xué)家研究出一種基于鐵蛋白的新冠納米顆粒疫苗，效果比mRNA疫苗強百倍，被稱為“新冠終結(jié)者”。你對這個疫苗有何評價？

王年爽：我看到這篇文章了，還寫了一條微博。文章標(biāo)題屬于明顯的“震驚體”，是獲取流量的常用手段。對這種寫法，我是堅決反對的。尤其“新冠終結(jié)者”的提法，無論如何是不對的。就目前人類科技發(fā)展而言，終結(jié)新冠沒有可能。

至于說“強100倍”，也未加限定。這主要來自于扎克伯格在社交媒體上對這項成果的介紹。他沒有說保護力強100倍，而是說“誘導(dǎo)抗體反應(yīng)強100倍”，這一數(shù)據(jù)沒有頭對頭研究。扎克伯格之所以提到這項成果，是因為他創(chuàng)立的BioHub是該研究的諸多資助者之一，文章致謝部分也有說明。

回到疫苗本身。它結(jié)合了S-6P和納米顆粒 （Nanoparticle） 兩項非常主流的技術(shù)。前一技術(shù)旨在穩(wěn)定S蛋白，能提高表達量、穩(wěn)定性和免疫原性等多方面性能。中國已公開的、有兩家公司的疫苗用了S-6P技術(shù)。

納米顆粒技術(shù)能把很多個S蛋白抗原同時展示在一個對稱性的支架上。這也能提升免疫原性。最早的Novavax的疫苗也大致可以歸于此類。

這一技術(shù)組合有過先例，效果還不錯。當(dāng)然，前人之舉都和斯坦福的研究一樣，是動物實驗。具體到人體，還有很長的路要走?？傮w看，若設(shè)計得當(dāng)，這兩個技術(shù)的結(jié)合效果不會差，可能比mRNA疫苗更好。

醫(yī)學(xué)界：有一種說法，感染一次奧密克戎，防二次感染效果可能強過打疫苗。對此你如何看？

王年爽：接種疫苗在防感染方面不如既往感染，這是讓科學(xué)家非常沮喪的一個地方。這有幾個原因。最主要的原因是，病毒感染一般是通過呼吸道吸入，這樣就能激發(fā)比較強的黏膜免疫，尤其在呼吸道黏膜處誘導(dǎo)較高滴度的抗體IgA。當(dāng)病毒再次入侵的時候這類抗體能在病毒入侵的必經(jīng)之路上，在病毒大范圍擴散之前將其殺滅。當(dāng)下接種較多的疫苗仍然通過肌肉注射，往往在激發(fā)黏膜免疫方面表現(xiàn)較差。

但這并不是提倡不打疫苗。當(dāng)下疫苗的防感染能力普遍不理想，但防重癥和防死亡能力比較強。此外，和疫苗接種的不良反應(yīng)相比，感染帶來的風(fēng)險要高得多。尤其是對老年人等高風(fēng)險人群來說，疫苗接種不管在當(dāng)下還是未來都是最安全、有效的選擇。

醫(yī)學(xué)界：你曾表達過自己是比較堅定的有準(zhǔn)備放開派，當(dāng)下應(yīng)該如何面對奧密克戎？

王年爽：大家一定要做好防護。對中國來說，當(dāng)下這一波可能是新冠流行最重的一次。要關(guān)注老年人群、有基礎(chǔ)病者。任何時候都要做好對他們的保護。還沒有感染的應(yīng)盡量繼續(xù)接種疫苗，加強防護。感染后也應(yīng)該完成疫苗接種，防范未來的再次感染。

參考各國的傳播情況，在這一次大流行后，民眾對再次感染其他新毒株會具有一定程度的防護能力，之后的感染肯定不會像第一次這樣劇烈。疫情對經(jīng)濟、生活得影響會越來越小，即使新的變異株出現(xiàn)，傳播的烈度也大大降低，很少需要政府層面管控。

新的變異株本身在致病能力方面未必會越來越小。其致病能力更大程度上取決于人群的免疫背景。在人群建立普遍的免疫力之后，新的變異株在致病能力上會大致呈現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。會有起伏，但就如季節(jié)性流感一樣，不會有特別大的變化。

要有信心。大家盡力防護，壓平曲線，減少損失，更加堅定地往前看。我對這個冬天之后的疫情，比大多數(shù)人還是要樂觀一些。2023年夏天或是最晚2024年夏天，生活應(yīng)該會大致恢復(fù)到疫情之前。大家一起闖過寒冬，迎接春暖花開的時刻。

來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：田棟梁

校對：臧恒佳

編輯：趙 靜

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