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2022-12-04
有效“非洲豬瘟疫苗”上市，任重而道遠(yuǎn)
更新時間：2022-03-14 22:47:27作者：佚名
非洲豬瘟是由非洲豬瘟病毒(ASFV)感染引起家豬、疣豬、歐洲野豬和美洲野豬的一種傳染性極強(qiáng)的出血性疾病。所有年齡的豬都易感。世界動物衛(wèi)生組織(OIE)將其列為法定報告的動物疫病，我國將其列為一類動物疫病。
由于ASFV的抗感染機(jī)制十分重雜、基因型多(22個基因型)且病毒簡單變異，故ASF疫苗向來未研究成功，但國內(nèi)外科學(xué)家向來在不斷嘗試。
一、滅活疫苗
滅活疫苗作為最經(jīng)典的疫苗研制方式，在非洲豬瘟發(fā)明之后即已開始研制，但早期落后的滅活工藝無法取得愜意的制苗效果。例如經(jīng)加熱，重方碘溶液，甲苯，福爾馬林，結(jié)晶紫，β-丙內(nèi)酯，乙酰氮丙啶和縮水甘油醛處理的ASF滅活疫苗雖部分能刺激豬產(chǎn)生抗體但即使借助佐劑仍無法反抗ASFV的攻擊。感染豬的脾組織加上佐劑制作的疫苗保護(hù)范圍有限且保護(hù)率也惟獨70%，攻毒后存活下來的豬也都表現(xiàn)臨床癥狀。
越來越多的科學(xué)家認(rèn)識到細(xì)胞免疫在反抗ASFV的感染過程中起到至關(guān)重要的作用。但是由于滅活疫苗本身的緣故，很難刺激機(jī)體產(chǎn)生高水平的細(xì)胞免疫，盡管使用了目前為止效果最好的佐劑，對于刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)的程度也是尤其有限，盡全達(dá)不到有效的保護(hù)效果。
二、弱毒疫苗
1、傳代弱毒苗
傳代過程中，ASFV致病力逐漸下降，同時病毒免疫原性和穩(wěn)定性也隨之下降。在葡萄牙和西班牙進(jìn)行的田間試驗，尤其是在葡萄牙，550,000只豬免疫后有128,684只浮現(xiàn)嚴(yán)重的免疫副反應(yīng)，肺炎、運動障礙、皮膚潰瘍、流產(chǎn)甚至死亡，同時浮現(xiàn)大量病毒攜帶豬。而且隨后浮現(xiàn)的ASF疫情中分離的弱毒株也很有約摸來自此次疫苗接種。
Krug等人利用分離株ASFV-G在Vero細(xì)胞中進(jìn)行傳代至第110代盡全喪失毒力，接種家豬后又不能獲得相應(yīng)的保護(hù)力。
所以傳代致弱的ASFV安全性較差同時也不能提供有效的免疫保護(hù)。
2、天然弱毒苗
采用天然致弱ASFV毒株免疫動物能夠產(chǎn)生較好的針對同源強(qiáng)毒株的攻毒保護(hù)，保護(hù)率在66%~100%之間。
以O(shè)URT88/3免疫并用致弱性O(shè)URT88/1毒株進(jìn)行加強(qiáng)免疫后，可以增添I 型干擾素的產(chǎn)生和增強(qiáng)干擾素的反應(yīng)強(qiáng)度，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對ASFV I型不同分離毒株的交織保護(hù)，但是可造成諸多副反應(yīng)。
3、重組弱毒苗
隨著全基因測序技術(shù)的不斷成熟和ASFV基因功能的不斷研究，通過基因敲除毒力基因或者免疫抑制基因的方式制備ASF弱毒疫苗的約摸性越來越大。
研究表明，一些ASFV毒株在缺失某些毒力基因或免疫抑制基因后，缺失毒株接種宿主毒力減弱且可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對同源母本毒株或異源毒株的特異性免疫保護(hù)。例如，多基因家族360和530里面的基因，胸苷激酶基因和B119L或9GL基因，這些基因刪除后可以降低病毒的毒力;例如，編碼A238L蛋白、CD2v 蛋白、C-型凝集素和細(xì)胞凋亡抑制因子的基因被刪除后約摸會對豬產(chǎn)生適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)反應(yīng)。
三、載體疫苗
Lokhandwala等人將ASFV p32、p54等基因分辭重組入人腺病毒Ad5載體中，能夠獲得良好的抗原特異性反應(yīng)。
也有學(xué)者將ASFV保護(hù)性抗原重組入腺病毒或痘病毒載體，以期獲得更好的細(xì)胞免疫反應(yīng)。但上述研究仍需通過攻毒保護(hù)試驗來驗證病毒活載體疫苗在使用中是否具有可行性。
四、核酸疫苗
核酸疫苗也就是DNA疫苗，是指將編碼某種抗原蛋白的重組真核表示載體直接注射到動物體內(nèi)，使外源基因在宿主細(xì)胞的表示系統(tǒng)內(nèi)合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生針對該抗原蛋白的特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，以達(dá)到防止和治療疫病的目的。
Argilaguet等將P30和P54基因與豬白細(xì)胞抗原II的特異性抗體單鏈可變區(qū)在真核表示載體中融合表示;接種該疫苗后，能夠使部分動物獲得一定的免疫保護(hù)效果。
雖然根據(jù)一個或兩個ASFV抗原構(gòu)建的DNA疫苗并不能誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的免疫保護(hù)效果，但是通過表示文庫構(gòu)建的4029個表示質(zhì)粒進(jìn)行的免疫攻毒保護(hù)試驗結(jié)果來看，保護(hù)率達(dá)到60%，且免疫攻毒后存活的豬無排毒現(xiàn)象，這標(biāo)志了核酸疫苗邁出的一大步。
隨著ASFV基因組及保護(hù)性抗原的不斷深入研究和表示載體的不斷改造優(yōu)化，DNA疫苗一定會在未來ASF疫苗市場上占領(lǐng)一席之地。
五、亞單位疫苗
ASF亞單位疫苗的研究策略主要是將具有中和表位的非洲豬瘟病毒保護(hù)性抗原基因在原核或真核細(xì)胞中表示，并將產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或多肽遞呈贈抗原遞呈細(xì)胞，以誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的抗非洲豬瘟病毒的中和抗體。
P72，P30和P54是感染過程中引起體液免疫應(yīng)答最重要的3個抗原蛋白。針對P30的抗體可以阻撓病毒內(nèi)吞，針對P72和P54的抗體可以阻撓病毒吸附，但是將這三個蛋白制備疫苗具有一定的局限性。有研究表明，用p30和p54蛋白制備的疫苗僅能提供50%的保護(hù)，P54/30重組蛋白不能提供免疫保護(hù)，僅能延緩臨床癥狀的浮現(xiàn)光陰和降低病毒血癥水平。而多項試驗都表明了單純的將蛋白作為疫苗使用有多方面的不足。
總結(jié)：
傳染病流行的三個基本環(huán)節(jié)是：傳染源、傳播途徑和易感動物。我們現(xiàn)在能做的就是控制傳染源和切斷傳播途徑，易感動物暫無有效疫苗保護(hù)，且近期也不會有有效的疫苗浮現(xiàn)。
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