一 氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制
氨基糖苷類抗生素臨床應(yīng)用迄今為止已有50多年，因其具有濃度依賴性快速殺菌作用、與β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生協(xié)同作用、細(xì)菌的耐藥性低、臨床有效和價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，它仍是目前臨床常用藥物，廣泛用于革蘭氏陰性桿菌所致的敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎和其它嚴(yán)重感染。其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的合成并改變膜結(jié)構(gòu)的完整性而發(fā)揮強(qiáng)有力的殺菌作用。同時氨基糖苷類快速殺菌作用提示某些細(xì)菌致死因素可能在抑制其蛋白質(zhì)合成作用之前產(chǎn)生。
二 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制
1 藥物攝取的減少
藥物攝取的減少主要是由于膜的通透性降低所引起，而基因突變可導(dǎo)致膜的通透性降低，可使能量代謝如電子轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響而減少氨基糖苷類藥物的吸收；也可使藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺損而減少藥物的攝取量。
2 主動外排
主動外排系統(tǒng)作為細(xì)菌耐藥機(jī)制之一，存在于許多細(xì)菌中。細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)主要分為四大類：
（1）主要易化超家族（major facilitator superfamily, MFS），與哺乳動物的葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)器具有同源性；
?。?）耐藥結(jié)節(jié)分化家族（resistance-nodulation division(RND) family），包括能夠泵出鎘、鈷和鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；
?。?）葡萄球菌多重耐藥家族（staphylococal multidrug resistance(SMR) family），由比較小的含有四個跨膜螺旋的轉(zhuǎn)運(yùn)器組成；
（4）ATP組合盒（ATP-binding cassette(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)器，包括兩個跨膜區(qū)和兩個ATP結(jié)合亞單位。
3 酶的修飾鈍化作用
這是細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素發(fā)生耐藥的主要機(jī)制。當(dāng)氨基糖苷類抗生素依賴電子轉(zhuǎn)運(yùn)通過細(xì)菌內(nèi)膜而到達(dá)胞質(zhì)溶膠中后，與核糖本30S亞基結(jié)合，但這種結(jié)合并不阻止起始復(fù)合物的形成，而是通過破壞控制翻譯準(zhǔn)確性的校讀過程來干擾新生鏈的延長。而異常蛋白插入細(xì)胞膜后，又導(dǎo)致通透性改變，促進(jìn)更多氨基糖苷類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。氨基糖苷類藥物修飾酶通常由質(zhì)粒和染色體所編碼，同時與可動遺傳因子（整合子、轉(zhuǎn)座子）也有關(guān)，質(zhì)粒的交換和轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)座作用都有利于耐藥基因摻入到敏感菌的遺傳物質(zhì)中去。氨基糖苷類藥物修飾酶催化氨基糖苷藥物氨基或羥基的共價(jià)修飾，使得氨基糖苷類藥物與核糖體的結(jié)合減少，促進(jìn)藥物攝取EDP-II也被阻斷，因而導(dǎo)致耐藥。根據(jù)反應(yīng)類型，氨基糖苷類藥物修飾酶有N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferases, AAC）、O-核苷轉(zhuǎn)移酶（O-nucleotidyltrferase ,ANT）和O-磷酸轉(zhuǎn)移酶（O-phospotransferases, APH）。這些酶的基因決定簇即使在沒有明顯遺傳關(guān)系的細(xì)菌種群間也能傳播。
4 核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變
鏈霉素作用于核糖體30S亞基，導(dǎo)致基因密碼的錯讀，引起mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。大量研究表明編碼S12核糖體蛋白的rplS基因及編碼16S rRNA的rrs基因突變都會使核糖體靶位點(diǎn)改變，使細(xì)菌對鏈霉素產(chǎn)生顯著水平的耐藥。S12蛋白是30S亞基中的一個組分，主要控制鏈霉素與30S亞基的結(jié)合，它可以穩(wěn)定由16S rRNA所形成的高度保守的假節(jié)結(jié)構(gòu)，Rpsl氨基酸的置換將會影響16S rRNA的高級結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致對鏈霉素的耐藥，而16S rRNA結(jié)構(gòu)的改變又破壞了16S rRNA與鏈霉素的相互作用。
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